Синтез β-фторсодержащих α-аминокислот, их производных и аналогов

• Автор: Осипов, Сергей Николаевич
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2002
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 226 с. : ил

Оглавление
Введение

Литературный обзор

1. Методы синтеза амонофторметипзамещенных аамипокислот

1.1. Фтордегидроксилирование агидроксиметилааминокислот

1.2. Фторалкилирование нуклеофильных синтонов аминокислот

1.3. Реакция Штрекера

1.4. Трансформация функциональных групп

2. Методы синтеза адифторметилзамещенных ааминокислот

2.1. Дифторалкилирование нуклеофильных синтонов ааминокислот

2.2. Реакция Штрекера

2.3. Трансформация функциональных групп
3. Методы синтеза атрифторметиязамещенных ааминокислот
3.1. Реакция Штрекера
3.2. Гсксафторацетон как предшественник атрифторметилзамещенных ааминокислот
3.3. Синтез атрифтормстилзамсщенных ааминокислот на основе
иминов трифторпирувата
3.3.1. Восстановительное аминирование 3,3,3трифторгшруватов
3.3.2. Амидоалкилирование нуклеофильных реагентов 2имино
3,3,3трифторпируватами
3.3.3. Реакции циклоприсоединения
3.3.4. Трансформация функциональных групп
3.4. Нерацемический синтез атрифторметилааминокислот
Содержание работы
Введение
Глава 1 Новая стратегия синтеза адифторметилзамещенных
ааминокислот
1.1. Синтез новых фторсодержащих строительных блоков
1.2. Синтез аНСРг, аС1СР2 и аВгСРгзамешенных ааминокислот
1.3. Попытки синтеза а1СР2ааминокислот
1.4. Новый эффективный синтез адифторметилорнитина, адифторметиларгинина и их трифторметильных аналогов
1.5. Использование аВгСР2замещенных ааминокислот в синтезе адифторметиленсодержащнх производных пролина и ааминоади1шновой кислоты
Глава 2 Синтез 7,8непредсльных производных атрифторметил
замещенных ааминокислот
2.1. Термическая енреакдия сульфонилиминов мегилгрифторпирувата
2.2. Применение иминоенреакции для синтеза афторметилтриптофанов
Глава 3 Синтез циклических афторметилсодержащих
аиминокислот
3.1. Синтез фторсодержащих производных дегидропипеколиновой кислоты. Реакция азаДильсаАльдера сульфонил и фосфорилиминов метилтрифторпирувата с 1,3диенами
3.2. Метатезис с замыканием цикла в синтезе афторметилсодержащих циклических аиминокислот
3.2.1. Метатезис с замыканием цикла фторсодержащих терминальных диенов в синтезе афторметилзамещенных пяти, шести и семичлснных аиминокислот
3.2.2. Метатезис с замыканием цикла фторсодержащих енинов эффективный подход к новому семейству афторметилзамещенных производных пролина
3.2.3. Метатезис олефинов с раскрытиемзамыканием цикла в
синтезе ненасыщенных фторпроизводных пипеколиновой кислоты
Глава 4 Синтез фосфорных аналогов атрифторметилсодержащих ааминокислот
4.1. Синтез новых аиминотрифторэтилфосфонатов
4.2. Синтез аСРззамещенных фосфорных аналогов ааминокислот
4.3. Синтез шести и семичленных циклических аминофосфонатов с помощью реакции метатезиса с замыканием цикла
Глава 5 Синтез аСРсодержащих производных ааминокислот из
3,3,3трифтор2диазопропионата
Г лава 6 Введение афторметил содержащих ааминокислот
в пептиды
6.1. Синтез аСНРгзамещенных дипептидов
6.1.1. ИТерминальное введение
6.1.2. СТерминальное введение
6.2. Синтез высокофторированных дипептидов ПО
6.3. Синтез трифтораланинсодержащих пептидов из метил
3,трифтор2диазопропионата
6.4. Асимметрический синтез атрифторметилзамешенных дипептидов
Экспериментальная часть
Выводы
Литература


Механизм биологического действия афторметилсодержащих ааминокислот 7 состоит в том, что фермент сам синтезирует ингибируещее его вещество субстратсамоубийцу схема 1. Первоначально фторсодержащая аминокислота взаимодействует с пиридоксальфосфатом, давая соответствующее основание Шиффа. После этого следует необратимая стадия декарбоксилирования, сопровождающаяся элиминированием атома фтора и образованием так называемого акцептора Михаэля. Последний вступает в реакцию с нуклеофильными группами активного центра фермента, дезактивируя его. С накоплением атомов фтора в рположении ааминокислоты суицидное влияние на ферменты возрастает. Например, р. Галогенметилааминокислоты представляют собой класс соединений, синтез которых классическими методами аминокислотной химии например, реакции Бюхсрера или Штрекера чрезвычайно сложно осуществить имеющиеся в литературе единичные примеры не отражают общего подхода к их синтезу. Ниже обобщены сведения о амонофторметиладифторметил и атрифторметилзамещенных ааминокислотах, для получения которых на протяжений последних двух десятилетий были разработаны специальные методы. Обширные сведения о методах синтеза других фторзамешенных аминокислот, в том числе содержащих атом фтора в рположении боковой цепи, суммированы в обзорах 8 и книгах 9, охватывающих литературные данные до года. Методы синтеза амонофторметилзамещенных ааминокислот. Фтордегидроксилирование агидроксиметилааминокислот. Гидроксиметилааминокислоты легко могут быть получены из соответствующих ааминокислот , однако, их фтордегидроксилирование является более сложным процессом требующим использование высокотоксичного геграфторида серы в жидком фтористом водороде . Приемлемые выходы получены лишь для небольшого числа ароматических и гетероароматических амонофторметилзамещенных аминокислот , схема 2. СН2ОН КСН2со2н мн
ксн2
О 5Р4, жидк. НИ, С ГЛ. Полученный таким образом аСН2Ргистидин был разделен на оптические антиподы кристаллизацией его соли с Эабромкамфорсульфокислотой . Фторметилтриптофан и его 5гидроксипроизводное были синтезированы с использованием на ключевой стадии реакционной последовательности диметиламиносеротрифторида ОА8Т в качестве фторирующего агента 2 схема 3. Гидроксиметилирование исходного циклицеского производного триптофана осуществляется стереоспецифично при депротонировании литийдиизопропиламидом ЬОА с последующим алкилированием триметилсилилэтоксиметилхлоридом БЕМС. Раскрытие цикла и последовательное снятие защитных групп приводит к желаемым производным триптофана. Н3Р ОРЬБОзС п ША, ТНР, С у БЕМО. С у ВР3ОЕ2, СН2СЬ, 0 С VI ОАБТ. СН2С2, г уп СР3СН, г ушЫа, жидк. НО
ЕАТ РзБ. КН2 . Неполная конверсия и низкий выход фтораланина обусловлен побочным процессом образования фторсульфитов серина . Процесс фтордегидроксилирования вицинальных Ыациламиногидроксисоединений с использованием БАБТ схема 5 часто приводит к нсфторированным производным 2оксазолина . НО0В2 СМе
С Мс
СМе
1. СМе X

ш
2x
i vi i
0 , ii IX, , . ЕЮН, окись пропилена v , 3 vi X 3, , бензол, . X Выход i,, Выход iiii, Выход iv, Выход v,vi, Лит. Как гидрохлорид. АШГ приводит к афторметилааминокислотам с хорошими выходами. Этот метод схема 7, таблица 2 позволяет избежать использование менее доступного хлорфторметана. С i 3, . С v 3, Нацетон vi бензол, С v , 0 С vi 3, , бензол, С. Выход, , Выход, iiivii, Выход, iiivii, Лит. Я Н. Сгогег и сотр. Метод включает асимметрическое фторметилирование имидазолинового производного гистидина схема 8. МеШ2, ВОН, гл. С для IV, V у 6М НСтолуол, 0С уп М НС ампула, С
1. В отличие от нефторированных кетонов, реакция Штрекера высокоэлектронодефицитных кетонов часто останавливается на стадии образования соответствующего циангидрина. Фторметилкетоны образуются при обработке монофторацетонитрила реагентами Гриньяра с последующим кислотным гидролизом образующегося п 5Ш азаметина. Фторметил2,6диаминопимелиновая кислота была получена из соответствующих производных 2амино5гидроксипентаннигрила и 2амино5иодпентаннитрила. Углеродный скелет афторметилааминокислоты формируется по реакции Штрсксра из монофторметилкетимина, образующегося i i схема .