Синтез и превращения 3,6-дизамещенных и азолоаннелированных S-тетразинов

• Автор: Ганебных, Илья Николаевич
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2003
• Место защиты: Екатеринбург
• Количество страниц: 229 с. : ил

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ

1,2,4,5ТЕТРАЗИНОВ И АННЕЛИРОВАННЫХ 5ТЕТРАЗИНОВ С НУКЛЕОФИЛАМИ

1.1 Реакции, протекающие без сохранения тетразинового

цикла.

1.2 Реакции нуклеофильного замещения реакции с сохранением

тстразинового цикла

1.3 Синтез 5тетразинов с уходящими группами.

1.4 Практическое использование реакций

5тегразинов с нуклеофилами.

ГЛАВА 2. РЕАКЦИИ 3,6ДИЗАМЕЩЕННЫХ И АЗОЛОАННЕЛИРОВАНЫХ
АЗИНОВ С НУКЛЕОФИЛАМИ
2.1 Нуклеофильное замещение в 3,6бис3,5диметилпиразол1 ил.у
тстразине и его производных.
2.1.1 Введение. Обоснование выбора и синтез исходного
соединения
2.1.2 Нуклеофильное замещение в 3,6бис3,5диметилпиразол1
илбтетразине и его производных.
2.1.3 Нуклеофильное замещение пиразольной группы
в 3Я63,5димстилпиразол1илтстразинах .
2.2 Синтез азолоаннелированньгх сидштетразинов
2.2.1 Имидазо1,26тетразины.
2.2.2 1,2,4Триазоло4,365тетразины
2.2.3 Тстразоло1,5Ь5тетразины.
2.3 Реакции нуклеофильного замещения в 1,2,4триазоло4,3.у
тетразинах и в имидазо1,2.утетразинах с и Онуклеофилами .
2.3.1 Нуклеофильное замещение диметилниразольной группы в
триазоло4,3А5тетразинах .
2.3.2 Нуклеофильное замещение диметилниразольной 1руппы в
имидазо 1,26.утстразинах.
2.3.3 Нуклеофильное замещение водорода в имидазо 1,2
тетразинах
2.4 Реакции 3,6бис4Х3,5диметилпиразол1ил.утетразинов с
непредельными соединениями
2.5 Реакции гидразонов 5тетразина и 1,2,4триазоло4,36у
тстразинов с енамннами
2.5.1 Взаимодействие гидразонов тетразина с енаминами
2.5.2 Взаимодействие 1,2,4трназоло4,36.утетразинов с
енаминами.
2.6 Обсуждение данных квантовохимических расчетов реакций
нуклеофильного замещения 3,5диметилпиразольной группы
в 1,2,4,5 тстразинах.
2.6.1 Оценка стерических требований к реакции замещения
диметилпиразольной группы.
2.6.2 Влияние зарядовых и орбитальных характеристик тстразинов
на замещение диметилпиразолильной группы
2.6.3 Обсуждение механизма нуклеофильного замещения в
6аминозамешснных 33,5диметилпиразол1ил1,2,4,5тетразинах
2.6.4 Влияние азольного цикла в ряду триазолимидазолтетразол
на уходящую способность 3,5диметилпиразола.
2.7 Электрофильность тетразинов и азолотетразинов
2.7.1 Данные электрохимического восстановления и ЭГ1Р
спектроскопни.
2.7.2 Обсуждение данных спектроскопии ЯМР С.
2.7.3 Квантовохимическая оценка реакционной способности
тстразинов
2.8 Данные массспсктромстрии.
2.8.1 Псаннелированные 5тетразины
2.8.2 Триазолоаннелированные 5тетразины
2.8.3 Имидазоаннелированные тетразины.
2.8.4 Продукты реакций триазолоаннелированных тетразинов с
Снуклеофилами
ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
ГЛАВА 4. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ НЕКОТОРЫХ
СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ.
4.1 Данные испытаний на антимикобактериальное действие
4.2 Данные испытаний противовирусного действия
4.3 Данные биологического скрининга фирмы
i .V.
ВЫВОДЫ ПО РАБОТЕ.
БЛАГОДАРНОСТИ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Найдено, что даже незначительное содержание примесей повидимому, пероксидного характера в указанных аминах способствует их превращению в диенофилы и облегчает вступление в реакцию обращенного азадиенового синтеза. Очистка амина приводит к заметному снижению выхода пиридазина до , согласно данным . Схема 1. X.
СООМе
Мс
1
Схема 1. В реакции изоцианато и изотиоцианатотриметилсилана с рядом 5тетразииов в диметилформамиде при комнатной температуре получены продукты трансформации цикла 1,2,4триазин5олы и 5тиолы, соответственно соединения 1 и 1 . По мнению авторов, реакция осуществляется несинхронно атакой изоциано или изотиоцнаноаниона и последующей циклизацией. Схема 1. Однако, 3,6дифенил5тстразин с вышеназванными реагентами в указанных условиях не взаимодействует. Авторы сообщают также, что в реакцию с ятетразинами не вступает и таутомерная форма реагента ТМЗХСИ. Подобный процесс, сопровождающийся трансформацией цикла, протекает с цианотриметилсиланом. При этом тетразины дают соответствующие 4аминопиразолы 1 или 1 . Рассмотрены несколько возможных механизмов образования продуктов. Выход и направление протекания реакции зависит от заместителя Я в тетразине. Я
тмбсы. Бч. Схема 1. Метил1,2,4,5тетразин3,6дикарбоксилат 1 реагирует с изоцианатами в присутствии основания с образованием замещенных диимидазо1,5Ы5е. РСА. В случае аналогичной реакции с изотиоцианатами возможно выделение промежуточно образующегося имндазо 1,56тстразина Я4С1СбН4, Х8 1. МезСЫСО был получен соответствующий несимметричный диимидазоаннслированный . Я
Л. Схема 1. В ряде работ рассмотрены интересные реакции 5тетразинов с нуклеофильными синглетными карбенами, дающие в результате продукты 41циклоприсоединения . В результате превращения, протекающего с выбросом из тстразинового цикла молекулы азота, образуются производные пиразолов, которые в некоторых случаях путем внутримолекулярной циклизации далее переходят в конденсированные системы . Интересной особенностью этих реакций является образование продуктов 1 с высокой диастерсоселективностью. В качестве соединений, используемых для генерации карбенов путем нагревания, использовались норборнадиенонкетали, триэтилортоформиат, трихлорметилимидазолидины. Строение продуктов подтверждено методом РСА. Способы синтеза производных 1,2,4,5тетразина 13 базируются на двух основных группах химических реакций. К первой группе условно можно отнести различные методы циклизации, приводящие к образованию тетразинового цикла. Во
Схема 1. Схема 1. Обычно в реакциях нуклеофильного замещения в тетразинах в качестве хорошо уходящих групп в 3 и 6 положениях кольца используются галогены или метилмеркаптогруппа. Тетразины с такими заместителями сравнительно неустойчивы и, как правило, труднодоступны. В последние годы как хорошие нуклеофугные группы в тстразинах стали применяться группы БОСНз, 2СН3 3, с. Известно, что галоген является эффективной уходящей группой. Как уже упоминалось выше, при проведении реакции тетразинов с щелочами в мягких условиях тетразиновый цикл не разрушается, а протекает реакция нуклеофильного замещения. Так, реакция 3бромо6арилтетразинов 1 с основанием в этаноле является удобным препаративным способом получения соответствующих 3гидроксипроизводных . ЗБромзамещенные 5тетразины легко реагируют также с аминами, приводя к соответствующим аминопроизводным 1 1, с. МЫ
1
Вг
Аг


ОН
Я С6Н5,4С1СбН и др. Схема 1. Атом брома в тетразинах 1 может также замещаться нуклеофилами, как показано в работах , . Н, пиридин
2. Схема 1. При этом полученные тетразинилдисульфиды 1 сами способны реагировать с нуклеофилами с образованием продуктов замещения 1 . Например, нагревание растворов дисульфидов . Замино5тетразинов. Аналогично реагируют этанол и ацетилацегон. Ми МНМН2, ОС2Н5, НИКГ, СНСОСН32 уЫи н 8
Схема 1. В случае взаимодействия 3,6дихлор5тетразина 1 с натриевой солыо 5амино3нитро1Н1,2,4триазола в этаноле образуется только 3,6диэтокси. Выход целевого продукта повышается до в случае присутствия в сфере реакции крауна6 . Схема 1.