Триоксоантраизотиазолы: синтез и свойства

• Автор: Кучеров, Федор Алексеевич
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2004
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 99 с.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ.

1. Синтез и свойства производных антрахинона, аннелированных

с серу и азотсодержащими гетероциклами литературный обзор

1.1 Методы синтеза производных антрахинона, аннелированных

с пятичленными серу и азотсодсржащими гетероциклами.

1.1.1 Антрахиноноизотиазолы

1.1.2 Антрахиионотиазолы.

1.1.2.1 Синтез антрахинонотиазолов из ортоаминоантрахинонтиолов

1.1.2.2 Синтез антрахинонотиазолов из производных аминоантрахинона,

не содержащих атома серы

1.1.2.3 Прочие методы синтеза антрахинонотиазолов
1.1.3 Синтез антрахинонотиадиазолов.
1.2 Методы синтеза производных антрахинона, аннелированных
с шестичленными серу и азотсодсржащими гетероциклами.
1.2.1 Синтез антраиноно1,4бензотиазинов
1.2.1.1 Синтез антрахиноно1,4бензотиазинов из производных антрахинона, содержащих меркапто или арилтиогруппы.
1.2.1.2 Синтез антрахиноно1,4бснзотиазинов из производных аминоантрахинона, не содержащих атома серы.
1.3 Биологическая активность производных антрахинона
и некоторых их аналогов
1.4 Заключение
2. Синтез и свойства триоксоантраизотиазолов обсуждение результатов
2.1 Синтез 3,5, и 3,6, триоксоантраизотиазолов
2.1.1 Синтез вшнитро и бплгатогенантрахинонкарбоксамидов
2.1.2 Синтез виалкиларилтио антрахи нон карбоксамидов
2.1.3 Разработка синтеза триоксоантраизотиазолов
2.1.3.1 Синтез и превращения антрахинонс1,2оксатиол3она и антрахинонс 1,2оксатиол3он1 оксида.
2.1.3.2 Изучение реакций амидов шаткиларилтиоантрахинонкарбоновых кислот с галогенирующими агентами.
2.1.3.3 Препаративный синтез триоксоантраизотиазолов.
2.2 Свойства триоксоантраизотиазолов
2.2.1 Химические свойства триоксоантраизотиазолов.
2.2.1.1 Окисление триоксоантраизотиазолов.
2.2.1.2 Алкилирование триоксоантраизотиазолов.
2.2.1.3 Аминоалкилирование.
2.2.1.4 Реакции с участием заместителей у атома азота гетероцикла.
2.2.2 Строение и физикохимические свойства триоксоантраизотиазолов
антрахиноноизотиазолов.
2.2.3 Биологическая активность триоксоантраизотиазолов
3. Экспериментальная часть.
Методики проведения и результаты биологических исследований
3,6,триоксоантраизотиазолов Приложение 1.
1. Изучение влияния 2диалкиламиноалкилтриоксоантраизотиазолов
на активность тиолзависимых ферментов.
1.1 Ингибирование активности ОТ ВИЧ.
1.2 Ингибирование активности каспазы3
2 Изучение влияния 2диалкиламиноалкилтриоксоантраизогиазолов
на агрегацию тромбоцитов.
3. Изучение противоопухолевой, антиметастатической активности
и острой токсичности триоксоантраизотиазолов.
ЛИТЕРАТУРА


В ходе исследования был разработан общий метод синтеза триоксоантраизотиазолов с линейным и ангулярным типом сочленения карбо и гетероциклов, исходя из 3хлор9,дигидро9,диоксоантрацен2карбоновой и 1нитро9,дигидро9,диоксоантрацен2карбоновой кислот. Ключевыми стадиями синтетической последовательности явились превращение кислот в их амиды, замещение ортонитро группы или атома галогена на алкиларилтиогруппу и циклизацию образующихся вшалкиларилтиоамидов в триоксоантраизотиазолы под действием хлорирующих агентов. Разработанный метод был использован для получения широкого ряда представителей этой новой гетероциклической системы. Была детально изучена реакция окислительного хлорирования вгналкиларилтиоамидов антрахинонкарбоновых кислот. Показано, что варьируя природу заместителя у атома серы, тип использованного растворителя и содержание воды в реакционной среде, можно направить процесс в сторону образования триоксоантраизотиазолов, их 5оксидов, циклических сульфоксимидов ряда антрахинона и вицалкиларилсульфонилантрахинонкарбонитрилов. Предложена схема реакции окислительного хлорирования, включающая образование и последующие превращения вм1аминокарбонилантраценилалкиларилхлорсульфоний хлоридов. Были изучены реакции триоксоантраизотиазолов с окислителями, алкилирующими и аминоалкилирующими агентами, реакция нуклеофильного замещения атома галогена в боковой цепи триоксоантраизотиазола. Приведены результаты изучения способности некоторых из синтезированных соединений ингибировать тиолзависимые ферменты втом числе ОТ ВИЧ и каспазуЗ, агрегацию тромбоцитов, показатели острой токсичности 3,6,триоксоантраизотиазолов. Описаны результаты изучения противоопухолевой и метастатической активности 3,6,триоксоантраизотиазолов. Диссертация состоит из введения, литературного обзора глава 1, обсуждения результатов глава 2, экспериментальной части глава 3, выводов, приложения и списка цитируемой литературы. В литературном обзоре рассмотрены опубликованные данные о методах синтеза и свойства производных антрахинона, аннелированных с серу и азотсодержащими гетероциклами. Глава 2 содержит обсуждение полученных в работе результатов, касающихся разработки методов синтеза, изучению химических, физикохимических свойств и биологической активности триоксоантраизотиазолов. В главе 3 приводятся описание выполненных экспериментов и характеристики впервые полученных соединений. Приложение содержит методики проведения и результаты биологических исследований триоксоантраизотиазолов. В литературном обзоре обобщены опубликованные данные о методах получения производных антрахинона, антрахиноновый фрагмент которых аннелирован с тиазольным, изотиазольным, тиадиазольным и 1,4тиазиновым циклами. Приведена информация о биологической активности такого типа соединений и некоторых их структурных аналогов. В ряду пятичленных серу и азотсодержащих гетероциклов, аинелированных с антрахиноном, наименее всего изучены, пожалуй, именно изотиазолоантрахиноны. В отличие, например, от изомерных им антрахинонотиазолов, методы синтеза которых просты и хорошо изучены, подходы к диоксоантраизотназолам практически не исследованы. Известен синтез лишь одного соединения этого ряда 1,2, включающий взаимодействие 3хлоро9,диоксо9,дигидроантрацен2карбапьдегида со смесью серы и аммиака в метилгликоле при С в автоклаве. Выход гетероцикла II составил
1. Значительно больше информации в химической литературе имеется об антрахинонотиазолах. Многие представители этого класса веществ запатентованы как красители 3,4, 5, пигменты 6, 7, компоненты люминофоров 8, 9. Следует отметить, что химия ангулярных антрахинонтиазолов, т. С2С3. Объясняется это, прежде всего, большей доступностью исходных соединений. Синтетические подходы, применяемые для синтеза антрахинонотиазолов, во многом аналогичны методам синтеза бензотиазолов. Большинство из них основаны на использовании в качестве исходных соединений производных 1 и 2аминоаитрахинона. Кроме того, описан ряд других методов синтеза антрахинонотиазолов с использованием внутримолекулярных перегруппировок и реакций циклоприсоединения.