Превращения галогенпроизводных 1,2,4-триазина под действием нуклеофилов

• Автор: Катаева, Наталья Николаевна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2004
• Место защиты: Екатеринбург
• Количество страниц: 105 с. : ил.

Введение.
1. Бы реакции с участием вспомогательных групп в ароматическом или гетероароматическом субстратах обзор литературы.

1.1. Реакции тепе и юнезамещения вспомогательной группы из ароматического кольца

1.1.1. Реакции тепе и кмиезамещения в аренах

1.1.2. Реакции тепе и кмиезамещения в гетероаренах.

1.2. Реакции телезамещения вспомогательной группы из боковой цепи.

1.3. Реакции дсзоксигенативного замещения

1.3.1. Дезоксигенатнвное присутствии ацилирующих агентов.

1.3.2. Автоароматизация.

1.4. Заключение

2. Синтез галогенпроизводных 1,2,4триазина и их превращения под действием нуклеофилов .
2.1. Новый метод синтеза 1,2,4триазинов и их 4оксидов
2.2. Реакция телезамещения хлора из боковой цепи в 3трихлорметил1,2,4триазинах
2.3. Реакции трансформации 1,2,4триазинового цикла в пиридазиновый
2.4. Превращения 3хлорметил1,2,4триазин4оксидов под действием Снуклеофилов
2.5. Реакции нуклеофильного замещения хлора в монохлорметильных производных 1,2,4триазина
2.5.1. Замещение хлора под действием Онуклеофилов.
2.5.2. Замещение хлора под действием Ынуклеофилов.
2.5.3. Замещение хлора под действием нуклеофилов.
2.5.4. Замещение хлора под действием Рнуклеофилов.
2.6. Биологические испытания.
3. Выводы
4. Экспериментальная часть.
5.Список литературы
СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ
ЯМР Н ядерный магнитный резонанс на ядрах Н
ЯМР ,3С ядерный магнитный резонанс на ядрах ,3С
РСА рентгенострукгурный анализ
ТСХ тонкослойная хроматография
ДМСОчв гексадейтерированный диметилсульфоксид
ДМФА диметилформамид
ТГФ тстрагидрофуран
Ии нуклеофил
Н галоген
РЬ фенил
Ме метил
Е1 этил
Ви бутил
Аг арил
Вп бензил
Вг бензоил
Ру пиридил
Ас ацетил
1ВиОК третбутплт калия
СО зо цитотоксическая доза доза препарата, на снижающая
жизнеспособность клеток ГО ингибирующая доза доза препарата на защищающая
клетки от цитопатогенного действия вируса Б индекс селективности С Ю
ТС токсическая доза доза препарата, на снижающая
жизнеспособность клеток
ВВЕДЕНИЕ


Так, 3отогалогенарил1,2,4триазин4оксиды под действием арилацетонитрилов в основных условиях дают гидроксифенил1,2,4триазоло3,4йпиридазины в результате каскада реакций 1,4циклоприсоединения, внутримолекулярного ароматического замещения галогена, раскрытия гетероцикла и перегруппировки БоултонаКатрицкого. При отсутствии галогена в ортоположении фснильного заместителя реакция с анионом циануксусного эфира протекает по другому пути трансформации цикла с образованием 3аминопиридазина, который также начинается с 1,4циклоприсоединения. Показано, что введение в 1,2,4триазин остатков индолов в результате реакции дезоксигенативного замещения водорода 3хлорметил1,2,4триазин4оксидов приводит к 5индолил3хлорметил1,2,4триазинам, которые выступают удобными строительными блоками для получения широкого ряда функционализированных 1,2,4триазинов путем реакции нуклеофильного замещения хлора на амины, арилтиолы, спирты и трифенилфосфин. Практическая значимость. Предложен новый способ синтеза 1,2,4триазинов конденсацией гидразонов изонитрозоацетофенонов с некоторыми нитрилами, позволяющий селективно получать 3трихлорметил1,2,4триазины, 3пиридил1,2,4триазины, 3монохлорметил1,2,4триазин4оксиды. В результате применения реакции телезамещения разработаны эффективные приемы введения остатков индолов и фенолов в 1,2,4триазиновое ядро. Разработаны препаративно удобные методы получения Заминометил5индолил1,2,4триазинов. Некоторые из полученных соединений проявляют противовирусную активность. Реакции ароматического нуклеофильного замещения, протекающие по схеме присоединениеотщепление включают две основные стадии образование анаддуктов и их ароматизация 1,2,3. Ароматизация анаддуктов может идти по нескольким направлениям путем окисления путь а, схема 1 или путем элиминирования водорода вместе со вспомогательной группой, т. Ьу схема 1 или лелезамещения путь с, схема 1. Присутствие же оксидной группы открывает возможность для отщепления водорода вместе с кислородсодержащим фрагментом в виде молекулы воды, спирта или кислоты путь , схема 1. Кроме того, превращение анаддуктов может приводить к трансформации цикла. Настоящий обзор посвящен реакциям Бы1 с участием вспомогательных групп, в частности реакциям кине и телезамещения. В связи со спецификой данной работы, в обзоре будут также рассмотрены реакции дезоксигенативного замещения в ряду 1,2,4триазин4оксидов, в которых роль вспомогательной уходящей группы играет кислородсодержащий фрагмент гидрокси или ацилоксигруппы, связанный с соседним атомом азота относительно места присоединения нуклеофила, и которые можно формально отнести к реакциям кинезамещения. Электрофильный характер ароматических колец может быть обусловлен присутствием сильных электроноакцепторных заместителей, в частности, нитрогруппы, комплсксообразованием колец аренов с переходными металлами, специфической электронной структурой некоторых гетероциклов или электронодефицитностью небензоидных ароматических колец. Одним из таких примеров является реакция Рихтера схема 2, которая была открыта еще в прошлом веке. Механизм данной реакции являлся объектом исследования до начала х годов схема 3 4,5,6. Позднее оказалось, что подобный феномен состоящий из введения заместителя в положение, смежное с уходящей группой происходит и в других реакциях аренов, активированных нитрогруппой. В то же время, в противоположность реакции Рихтера, эти реакции могут происходить в относительно мягких условиях, особенно в ряду полинитроаренов. Хорошие выходы продуктов кине и телезамещения были получены в реакциях динитропроизводных анилина УП, X и фенола ХП, XIV с циклическими вторичными аминами схема 4. Подобные реакции кине и телсзамешения протекают по механизму присоединенияотщепления. Реакция начинается с атаки нуклеофила по незамещенному атому углерода в орто или атаположение относительно нитрогруппы с образованием анкомплекса. В протонном растворителе последний протонируется изза основности нуклеофила, взятого в избытке, происходит элиминирование азотистой кислоты и восстановление ароматической системы. Проведение реакции в апротонном растворителе приводит к образованию продуктов мгсозамещения нитрогруппы.