Молекулярное моделирование и дизайн биологически активных веществ

• Автор: Погребняк, Андрей Владимирович
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2004
• Место защиты: Пятигорск
• Количество страниц: 367 с. : ил.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Методы прогнозирования биологической активности

1.2. Дескрипторы молекул в органической химии

1.3. Роль методов квантовой химии в развитии молекулярного моделирования и дизайна лекарств

1.4. Квантовохимические дескрипторы для анализа КССЛ и ПБА

1.5. Квантовохимические расчеты медиаторов аллергического ответа

1.6. Программы для подготовки заданий, расчета дескрипторов и БА

1.7. Перспективы развития методов ПБА органических соединений

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ

ГЛАВА 2. ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ И ПРАКТИЧЕСКОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ МОЛЕКУЛЯРНЫХ ДЕСКРИПТОРОВ ДЛЯ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ
2.1. Дескрипторы молекулярной поверхности
2.2. Дескрипторы межмолекулярной водородной связи активных центров БАВ с водой
2.3. Анализ количественных соотношений структура активность в ряду веществ, обладающих противоаллергической активностью
2.3.1. Исследование КССЛ производных халкона, кумарина и хромона
2.3.2. Изучение КССА в ряду производных метоксихрочон3илакриловой кислоты
2.3.3. Изучение КССА в ряду производных коричной кислоты и кумарина
2.3.4. Изучение КССА в ряду производных халкона
2.3.5. Изучение КССА в ряду производных 2стирилхромона и 2стирилпиримидона
ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ
ГЛАВА 3. БАЗА ДАННЫХ СИНБИО, АЛГОРИТМ IX И ПРОГРАММА РАСЕ
3.1. База данных Синтетические биологически активные соединения Сипбио
3.2. Алгоритм IX
3.3. Программа
ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ
ГЛАВА 4. РАСЧЕТ МОЛЕКУЛЯРНЫХ ДЕСКРИПТОРОВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ И СОЗДАНИЕ МЕТОДА ПРОГНОЗИРОВАНИЯ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ НА ИХ ОСНОВЕ
4.1. Международные непатентованные названия молекул лекарств
4.2. Создание базового набора обучающей выборки и генерация молекулярных дескрипторов
4.3. Разработка теоретического метода прогнозирования биологического действия органических молекул алгоритма IX
4.4. Сравнительный анализ моделей различных видов фармакологической активности
4.5. Алгорипт
ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ
ГЛАВА 5. ПРАКТИЧЕСКОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ МЕТОДОВ КВАНТОВОЙ ХИМИИ И АЛГОРИТМА IX ДЛЯ ДИЗАЙНА НОВЫХ ВЕЩЕСТВ,
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ И ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
5.1. Теоретический анализ направления разложения метронидазола в водной среде в зависимости от температурных условий
5.2. Моделирование процесса адсорбции молекул лекарственных веществ а процессе иммобилизации фитокомпонентов в лекарственных формах
5.3. Моделирование включения лекарственных веществ во внутреннюю полость молекулы циклодекстрина
5.4. Кластеризация алкалоидов с использованием геометрических и квантово
хими ческих дескрипторов молекул
3.5. Прогнозирование биологической активности смесей из нескольких веществ
3.6. Компьютерный прогноз и направленный синтез нового производного бетулина, обладающего противотуберкулезным действием
5.7. Молекулярный дизайн производных оксопиримидина
5.8. Молекулярное моделирование и компьютерный дизайн лаптопов с ГАМКергической активностью
ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Таким образом, вероятности Ра и являются мерой принадлежности прогнозируемого вещества к подклассам активных и неактивных веществ, а также, по построению, оценками вероятности ошибок прогноза 1го и 2го рода, соответственно. Все эти интерпретации вероятностей Ра и Р, эквивалентны и полезны для анализа результатов прогноза. Неплохой пример практического использования для ПБА новых органических молекул приведен в работе 0. Предназначен для формирования из обучающей выборки модели обобщенных образов классов активныхнеактивных соединений отдельно для каждого вида свойств. В нем с использованием трех различных стратегий проводится обобщение спектра прогнозных оценок и выработка итогового заключения о принадлежности структуры к классу активныхнеактивных соединений. Незначительное развитие получили такие системы ПБЛ, как Диаморф4, X 3, I 9, I , и I 4. Несколько в стороне от общей магистрали исследований в области Г1БА находятся системы прогнозирования токсичности и метаболизма. X I I. ТОРКАТ i I. Наилучшие результаты прогноза канцерогснности получены с помощью разработанной в отделе теоретических и прикладных проблем ВИНИТИ ДСМсистемы правдоподобных рассуждений, которая может логикокомбинаторными методами рассуждений выделить факторы, отвечающие за наличие в соединении какихлибо свойств 4. Наиболее успешной работой в этом направлении можно считать статью 8, посвященную прогнозу канцерогенности полициклических ароматических углеводородов с использованием квантовохимического модуля генерации метаболитов интеллектуальной ДСМсистемы. Также необходимо отметить обзорную работу по использованию для анализа КССА методов планирования эксперимента 9. Из приведенных сведений по алгоритмам ПБА и токсичности следует, что в последние лет предпочтения научного сообщества лежат на стороне гибридных методов. На наш взгляд, особенно актуально использование современных приемов описания структуры молекулы особенно квантовохимического в сочетании с методами многомерного анализа. Обобщая написанное в главе 1. СЛМП приводят к выводу о том, что существующие системы ПБА далеки от совершенства и поиски оптимальных методов ПБА должны продолжаться. Как и поиск новых способов описания химической структуры молекулярных дескрипторов. Метод ПБА представляет практическую ценность лишь в том случае, когда основные принципы и результаты его работы могут быть объяснены в терминах, понятных химику и фармакологу. Необходимым условием для достижения данной цели является ясный физический смысл дескрипторов, используемых для ПБА. По оценке ii 3 в настоящее время насчитывается около МД. В действительности ситуация подобна таковой в мире лекарств декларируется наличие тыс. По нашим подсчетам общее количество действительно ортогональных независимых МД не более 0. Существует несколько видов классификации МД, среди которых главной является классификация по способу получения экспериментальному и теоретическому. Здесь возникает принципиальное условие самой возможности формирования информационных массивов, содержащих МД дескрипторы должны быть только теоретическими полученными на основе теоретической геометрии, т. Превосходный образец обобщающей классификации МД приведен в г. Главной особенностью предлагаемой системы является построение иерархии МД по степени информативной вложенности. По РаевскомуТестаКиру 8, степень семантической подчиненности МД убывает в следующем порядке табл. Таблица 1. МД двухмерной структуры топологические индексы и матрицы Плата, Гордона, Балабана, Рандича, Винера 2, КираХолла и др. МД электронной структуры частичные заряды , энергии граничных орбиталей, дипольный момент и др. Иной принцип группировки МД предложил 4 в г. В основе его системы находится признак происхождения табл. Таблица 1. С точки зрения исследователя, занимающегося проблемами КССА очень важной представляется классификация МД на основе их взаимной корреляции. Здесь действует принцип лучше один раз увидеть. МД, в порядке их взаимной зависимости. Курсивом выделены группы МД с почти полной корреляцией. Общий принцип размещения МД чем они ближе друг к другу в таблице, тем теснее их связь. Таблица 1. Адиабатический потенциал ионизации с уч.