Кинетика и механизм азидирования 5'-О-бензоил-2,3'-ангидротимидина

• Автор: Корчевская, Елена Владимировна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2004
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 144 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
Введение

1 Литературный обзор

1.1 Введение

1.2 Жизненный цикл ВИЧ

1.3 Структура Ззамещенных 2дидсзокситимидин5трифосфатов

1.4 Основные реагенты синтеза Ззамещенных производных тимидина

1.4.1 Тимин

1.4.2 1ТРибофуранозилтимин риботимидин

1.4.3 1Ш2дезоксирибофуранозилтимин тимидин

1.5 Методы введения функциональных групп в положение Зтимидина

1.5.1 Последовательные превращения тимидина и его производных
1.5.2 Конденсация производных рибофуранозы и производных тимина
построение гликозидной связи
1.5.3 Синтез производных тимидина, обладающих антиВИЧ активностью
1.5.3.1 3Азидодадезокситимидин АЗТ
1.5.3.2 2 ,3Дидезоксидидсгидротимидин ЦТ
2 Обсуждение результатов
2.1 Объекты и методы исследования
2.2 Кинетика азидирования бензоил2,3,ангидротимидина различными азидирующими системами и сравнительный анализ скоростей реакции
2.3 Кинетика и механизм азидирования бензоил2,3ангидротимидина диметил аммоний азидом в ДМ ФА и смеси ДМФА1,4диоксан
2.3.1 Электронное строение бензоил2,3ангидротимидина
2.3.2 Диметиламмоний азид как нуклеофильный агент
2.3.2.1 Электронное строение диметиламмоний азида
2.3.2.2 Электропроводность диметиламмоний азида
2.4 Определение констант скорости азидирования бензоил2,3ангидротимидина диметиламмоний азидом в ДМФА
2.4.1 Определение констант скорости азидирования бензоил2,
ангидротимидина диметиламмоний азидом в смеси ДМФА1,4диоксан при температуре 0С
2.4.2 Определение констант скорости азидирования бензоил2,
ангидротимидина диметиламмоний азидом в смеси ДМФА1,4диоксан в диапазоне температур 0С
2.4.3 Активационные параметры реакции азидирования бензоил2Дангидротимидина диметиламмоний азидом в ДМФА и его смесях с 1,4диоксаном
2.4.4 Гипотеза механизма реакции. Оценка влияния изменения состава
растворителя на скорость и механизм азидирования бензоил2,3ангидротимидина диметиламмоний азидом
2.5 Кинетика и механизм азидирования бснзоил2,3ангидротимидина азидом натрия в присутствии краун6
2.5.1 Комплекс азид натриякраун6 как азидирующий агент
2.5.2 Определение констант скорости азидирования бензоил2,
ангидротимидина азидом натрия в присутствии макроциклического полиэфира краун6.
2.5.3 Активационные параметры азидирования бензоил2,
ангидротимидина азидом натрия в присутствии краун6 и гипотеза механизма реакции
2.6 Заключение
2.7 Некоторые практические следствия
3 Экспериментальная часть
3.1 Приборы
3.2 Методика электрохимических измерений
3.3 Методика спектральных измерений
3.4 Методика кинетического эксперимента
3.4.1 Азидирование 5,Юбснзоил2,3ангидротимидина солями
азотистоводородной кислоты в ДМФА и в его смесях с другими апротонными растворителями
3.4.2 Кинетика реакции азидирования бензоил2,3ангидротимидина солями азотистоводородной кислоты в присутствии макроцикличсских полиэфиров
3.5 Подготовка реагентов и растворителей
3.5.1 Растворители
3.5.2 Реагенты
Выводы
Список литературы


Однако эти фундаментальные исследования безусловно сыграли важнейшую роль в стратегии и тактике современного синтеза лекарственных средств против ВИЧинфекции. В основе современной стратегии синтеза противовирусных лекарственных препаратов против СПИДа лежат представления о строении и жизненном цикле вирусной частицы вириона. Рассмотрим некоторые особенности строения вириона ВИЧ. В его внутренней полости находятся две одинаковые молекулы РНК около нуклеотидных остатков каждая, служащие наследственным веществом вируса дватипа внутренних белков р и р цифры обозначают молекулярную массу в тысячах Дальтон, а также особые вирусные ферменты 3,. Оболочка вируса сформирована гликопротеинами 0 и р , а также липидами. Ретровирусная РНК кодирует гены вирусных белков, а также ген, ответственный за активность вирусных ферментов. В наибольшей степени изучено действие двух ферментов ВИЧ обратной транскриптазы ревертазы и протсазы протеиназы. Частица ВИЧ Рис. Т4лимфоцита, затем впрыскивает в цитоплазму матричную мРНК и обратную транскриптазу 1. Фермент обратная транскриптаза катализирует синтез провирусной ДНК на матрице вирусной РНК 2. Далее следует репликация ДНК, образование дуплексной ДНК, проникновение дуплекса в ядро клетки 3. Вирусная ДНК встраивается в хромосомную ДНК и впоследствии служит основой для репликации ВИЧ. Процесс репликации включает транскрипцию РНК вируса на провирусной ДНК, перенос РНК вируса в рибосомный аппарат зараженной клетки. Далее происходит управляемый рибосомой биосинтез вирусных белков 4. На завершающих этапах жизненного цикла ВИЧ Рис. Здесь явно обозначена роль высокоспецифичной протсазы 5. Этот фермент разрезает вирусные белки, образованные под управлением вирусного генетического материала, на относительно короткие фрагменты, способствуя проникновению новых вирусных частиц в клетки организмахозяина 6. Как следует из представленной модели Рис. ЫАКТк действуют на начальной стадии жизненного цикла ВИЧ в форме 2,3дидсзоксинуклеозид5трифосфатов бсШТР . Молекулярный дизайн, предшествующий синтезу лекарственных средств против ВИЧСПИДа, предполагает модификацию различных фрагментов структуры ббЫТР. Для понимания стратегии такого синтеза рассмотрим структуру бсЮТР на примере производных тимидина. Рис. Жизненный цикл ВИЧ. Из работы 5. ВИЧ. Каждый из выделенных структурных фрагментов Схема 1. Однако для терминирования процесса элонгации провирусной ДНК ВИЧ наиболее важны либо замена группы ЗОН на другой, адекватно воспринимаемый активным центром ферментарсвертазы фармакофорный фрагмент, либо полное отсутствие заместителя в положение 3. Можно выделить два альтернативных подхода к решению этой структурной проблемы. Первый синтез и последующие многостадийные превращения тимидина второй конденсация тимина с 5Озащищенной 3замещенной 2,3дидезоксифуранозой или ее производными. Наибольшее значение как реагенты в упомянутых схемах синтеза имеют тимин, риботимидин, тимидин. Схема 1. Синтез тимина по Фишеру предполагает получение 5,6дигидротимина из метакриловой кислоты и мочевины сплавлением, последующим бромированием и дегидробромированием, осуществляемым обработкой щелочью . Известна конденсация Дметиляблочной кислоты с мочевиной в условиях кислотного олеум или основного катализа. В качестве источника карбонильной группы тимина кроме мочевины используют этиловые эфиры огметилпропионовой, масляной, а также адибромагметилпропионилхлорид ,. Общим недостатком перечисленных методик является низкий выход тимина. В основу промышленного производства тимина положен способ, включающий оксиметилирование урацила параформом в щелочной среде, с последующим гидрированием под давлением образующегося 5оксиметилурацила в присутствии катализаторов ЯЬ, РЮг. Позднее этот способ был упрощен 5оксиметилурацил превращали в 5хлорметилурацил действием соляной кислоты, с последующим восстановлением последнего боргидридом натрия в присутствии Рс1С при атмосферном давлении , Схема 1. Схема 1. Выход тимина, полученного этим методом, достаточно высокий . ШРибофуранозилтимин риботимидин является ключевым реагентом в синтезе разнообразных нуклеозидов, и в том числе тимидина.