Глицидол и его производные в синтезе нерацемических биологически активных C3-соединений

• Автор: Бредихина, Земфира Азальевна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2004
• Место защиты: Казань
• Количество страниц: 315 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ГЛИЦИДОЛОВ С АКТИВНЫМИ ГЕМИНАЛЬНЫМИ ДИХЛОРИДАМИ ПУТЬ К

1,3ДИОКСАЦИКЛАНАМ

1.1. Получение и реакционная способность 2,3эпоксиспиртов

обзор литературы.

1.2. Взаимодействие глицидола с хлоридами фосфора.

1.2.1. Взаимодействие глицидола с треххлористым фосфором

1.2.2. Взаимодействие глицидола с дихлорангидридами кислот фосфора IV

1.2.3. Взаимодействие глицидола с метил и фенилдихлорфосфинами

1.2.4. Галогенквазифосфониевые соли в реакциях с глицидо

лом ,
1.2.5. Особенности внутри и межмолекулярного взаимодействия некоторых галогснидов пентакоординированного
атома фосфора с пирокатехинглицидилфосфитом
1.3. 1,3Диоксацикланы из глицидола и хлорангидридов карбоновых кислот
1.3.1. Взаимодействие глицидола с фосгеном.
1.3.2. Взаимодействие глицидола с оксалилхлоридом
1.4. 1,3,2Диоксатиоланы из глицидола.
1.4.1. Взаимодействие глицидола с оксихлоридами серы
ГЛАВА 2. СИНТЕЗ НЕРАЦЕМИЧЕСКИХ рАДРЕНОБЛОКАТОРОВ
С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ЦИКЛИЧЕСКИХ СУЛЬФИТОВ
2.1. Методы получения нерацемических радреноблокаторов
2.1.1. Синтезы из энантиочистого природного сырья
2.1.2. Энантиоселективный синтез как способ получения энантиочистых аминопропанолов.
2.1.3. Разделение рацемических соединений.
2.2. Циклические сульфиты ключевые интермедиаты в синтезе
нерацемических 3аминоарилоксипропанолов из глицидола.
2.2.1. Взаимодействие 2оксо4хлорметил1,3,2диоксатиоланов с фенолятом натрия
2.2.2. Новый подход к синтезу нерацемических радреноблокаторов с использованием циклических сульфитов
ГЛАВА 3. НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ РАЗДЕЛЕНИЯ РАЦЕМИЧЕСКИХ
ПРОИЗВОДНЫХ ГЛИЦИДОЛА
3.1. Энантиоселективные гидролитические реакции кинетического разделения арилглицидиловых эфиров с использованием хиральных БаЬпкомплексов кобальта
3.2. Самопроизвольное разделение хиральных производных глицидола на энантиомеры при кристаллизации
3.2.1. Кристаллизация хиральных соединений.
Спектроскопическое, термохимическое и кристаллографическое исследование гомохирального
и рацемического глицидилтозилата
3.2.2. Систематический поиск конгломератов и изучение особенностей кристаллизации в ряду 3арилоксипропан1,2диолов.
3.2.3. Разделение на энантиомеры некоторых рацемических 3арилоксипропан1,2диолов методом вовлечения
3.2.4. Закономерности организации кристаллических ячеек энантиочистых и рацемических солей пропранолола с одноосновными кислотами с высокосимметричными анионами .
3.2.5. Разделение на энантиомеры рацемического гидрофторида пропранолола методом вовлечения
ГЛАВА 4. АНАЛИЗ ЭНАНТИОМЕРНОГО СОСТАВА СКАЛЕМИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИИ С ПОМОЩЬЮ ФОСФОРОРГАНИЧЕСКИХ ДЕРИВАТИЗУЮЩИХ РЕАГЕНТОВ МЕТОДОМ СПЕКТРОСКОПИИ ЯМР Р.
4.1. Применение циклических хл оран гидридов кислот фосфора в качестве реагентов для определения энантиомерного состава органических соединений методом ЯМР Р
анализ литературы
4.2. Сравнительный анализ эффективности циклических фосфорных реагентов на основе бутандиола, гидробензоина, эфиров и амидов винной кислоты, 2,2дигидрокси1,Гбинафталина для анализа хиральных спиртов
4.3. Анализ энантиомерного состава аминоспиртов
4.4. Региохимия раскрытия монозамещенных оксиранов хлорфос фитами. Анализ энантиомерного состава монозамещенных оксиранов методом спектроскопии ЯМР Р. .
4.4.1.Анализ энантиомерного состава арилглицидиловых
эфиров.
ГЛАВА 5. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
5.1. Общий раздел
5.2. Взаимодействие глицидола с хлоридами фосфора
5.3. Взаимодействие глицидола с фосгеном и оксалилхлоридом
5.4. Реакции глицидола с оксихлоридами серы.
5.5. Синтезы предшественников 5Радреноблокаторов
оксазолидинов и оксазолидин2онов из природного сырья
5.6. Синтез аминоспиртов из глицидола с применением циклических сульфитов
5.7. Разделение рацемических производных глицидола.
5.7.1. Кинетическое разделение арилглицидиловых эфиров
и синтез толипролола и мопролола
5.7.2. Разделение рацемических смесей на энантиомеры при
кристаллизации
5.8. Анализ энантиомерного состава нерацемических
соединений.
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Использование изопропилата титана IV и пониженной температуры позволяют получать нерацемический продукт в основном лишь с выходами . Однако в работе приведен пример очень эффективного присоединения карбоновой кислоты к 5глицидолу с образованием продукта схема 1. Многочисленные реакции присоединения металлорганических реагентов к скалемическим глицидолам проводились в эфирных средах и при пониженных температурах. Реакция рацемического глицидола с 4,4дитретбутилбифенилидом лития в тетрагидрофуране при С приводит к алкиллитиевому реагенту 0. Присоединение магнийорганических реагентов к скалемическим глицидолам, катализируемое УгСиСЦ, приводит к соответствующим продуктам С3 присоединения с хорошими выходами. Так Кглицидол при взаимодействии с этилмагнийбромидом давал ,2пентандиол схема 1. Энантиомерная чистота продукта равнялась . В этих условиях бензиловый эфир глицидола взаимодействует с метилмагнийхлоридом с образованием 1,2бутан диол ас ным выходом 1, а 2метилглицидол реагирует с алкенилмагнийбромидом 2. Сн 1Р СН3СН Ви8п сн3сн2
В целом, взаимодействие глицидола с сильными нуклеофилами амины, тиоляты, феноляты проходит весьма успешно. Присутствие тетраизопроиилата титана в реакции раскрытия 2,3эпоксиспирта различными нуклеофилами увеличивает скорость и региоселективность этого процесса 4. Проблемы, связанные с полимеризацией в условиях основного катализа присоединения спиртов или с перегруппировкойрацемизацией в случае присоединения карбоновых кислот, решаются путем трансформации защиты, активации ОНфункции глицидола описанными выше способами. Исследованиям взаимодействия оксиранового кольца глицидолов с электрофильными реагентами, повидимому, препятствовало наличие в молекулах оксиранметанолов более нуклеофильного гидроксила. Раскрытие эпоксидного кольца глицидиловых эфиров, являющихся ближайшими родственными соединениями оксиранметанолов, и других эпоксидов электрофильными реагентами представлено в классических обзорах по этой теме, например 5. Однако механизм данных процессов в этих работах не рассматривался. Выделим еще один тип реакции, в которых один реагент последовательно взаимодействует с различными функциями 2,3оксиранметанолов. В этих реакциях реагент сначала атакует гидроксильный центр субстрата, а затем происходит раскрытие эпоксидной функции. С трансзамещенными глицидолами эта реакция менее успешна изза стерических затруднений. ОН Сач7вв1усн2ас х 9. СС

Е0 ВР3Са
Соотношение этих соединений зависит от заместителей в исходном глицидоле. Так, если использовался 2Лэ3фенилглицидол И1 Н, Я2 РЬ, то поддался В с выходом . При Я1 Н, Я2 Ви соотношение А к В равно , 1ноЗнпропил глицидол давал соотношение продуктов . Собственно глицидол Я1 Я2 Н , взятый в реакцию в виде рацемата, приводит к образованию А естественно, рацемическая смесь с выходом . С другими галоидацетонитрилами рацемический глицидол в присутствие трифторида бора или тетраэтиламмонийбромида образовывал только продукты, аналогичные А с выходом до 1. ИТИГ о к . Бензоилизоцианат также был использован в подобной реакции 4, 5. В этих случаях раскрытие эпоксидного кольца после образования глицидилового эфира также происходит лишь по второму атому глицидолов. Альдегиды раскрывают оксирановый цикл по С2 с образованием диоксоланового цикла
i э
При изучении реакции формальдегида с рацемическим тялс3фенилглицидолом 7 в присутствие сделано предположение, что эпоксид раскрывается гидроксифункцией образующегося на первом этапе полуацеталя с инверсией С2 атома. Родственным процессом является присоединение диоксида углерода в присутствие к ияс3фенил2,3эпоксипропанолу, протекающее с первоначальной атакой ОНфункции и последующим С2 раскрытием эпоксида, сопровождающееся миграцией карбоната к С2С3 позиции 8
о он . О О
2 . Р1Г СН2ОН
В случае 3фенилглицидола содержание продукта миграции составляет уже при общем выходе карбонатов, равным . В данном разделе в представленных выше процессах достаточно ярко выражена их стадийность. Во многих случаях образование промежуточных глицидиловых эфиров фиксировалось, оценивался их выход.