Синтез ряда сульфонилзамещённых гетероциклических систем на основе индолина

• Автор: Шалыгина, Елена Евгеньевна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2005
• Место защиты: Ярославль
• Количество страниц: 142 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Использование азотсодержащих гетероциклических систем в направленном поиске новых физиологически активных веществ и лекарственных препаратов

1.1.1 Синтез и использование производных индолина

1.1.2 Синтез и использование производных индола

1.1.3 Сульфопроизводные индолина и индола синтез и терапевтическая направленность

1.2 Сульфофункционализация ароматических и гетероциклических систем

1.2.1. Сульфирование ароматических систем. Сульфирующие реагенты и электрофильные частицы. Механизм реакции сульфирования й реакционная способность

1.2.2. Сульфирование гетероциклических систем

1.2.3. Сульфохлорирование ароматических и гетероциклических систем

1.2.4. Другие методы введения сульфохлоридной группы в ароматические или гетероциклические ядра
1.3 Обобщение
2. ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ
2.1 Разработка методов синтеза и строение ряда новых 5сульфопроизводных индолина и 2метилиндолина
2.1.1 5Индолиисульфохлорид и Ызамещенные сульфамиды на его основе
2.1.2 Производные индолина, содержащие свободную карбоксильную группу и сульфамидный фрагмент в положении 5
2.1.3 Сульфамидные производные 2метилиндолина, содержащие
фрагмент пиперидина или пиперазина
2.2 Введение сульфогруппы в 5бромЫацетилиндолины. Синтез
индолин5бром6сульфониламино4пиперидинкарбоновых кислот и их амидных производных
2.3 Синтез 1,2,5,6тетрагидропирроло3,21хинолин4онов, их
сульфалкановых кислот и амидных производных
2.4 Синтез 3сульфамидных производных 5нитроиндола и метил
5нитро1 Яиндол1 ил ацетата
3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
3.1 Исходные вещества, растворители
3.2 Методики синтеза
3.3 Квантовохимические расчеты
3.4 Методы аналитического контроля
3.5 Идентификация синтезированных соединений
ВЫВОДЫ
ЛИТЕРАТУРА


В следующих двух подразделах литературного обзора мы останавливаемся на наиболее интересных примерах, отраженных в публикациях последнего времени, связанных с синтезом и исследованием биологической активности ряда оригинальных органических соединений, содержащих привилегированные фрагменты индолина и индола. Синтез и использование производных индолина На рисунке 1 приведены структурные формулы ацилированных производных индолина IVII, обладающих различными видами биологической активности. Можно сказать, что ацилированный индолин являет собой пример структурного мотива, часто встречающегося в патентах и научных публикациях, посвящнных современным биологически активным препаратам и лекарственным соединениям. Следует отметить, что предлагаемые разработчиками схемы получения соединений IVII предполагают использование в качестве исходных соединений производные индола, которые, как правило, восстанавливают до индолина в уксусной кислоте с помощью цианоборгидрида натрия. V
о
Рис. Образование исходного индольного цикла при синтезе соединения I Схема 1 достигается циклизацией вторичного амина в кипящей трифторуксусной кислоте или трифторуксусном ангидриде, приводящей к смеси индолов 32, из которой целевой 6хлор изомер выделяли с помощью колоночной хроматографии 7. Далее синтез ацилированного производного I основывается на взаимодействии 5метил6хлориндолина с интермедиатом продуктом конденсации 5аминохинолина с карбонилдиимидазолом. СК,СХИ. В3СХ, ОЛс. Сообщается 7, что соединение I находится на предклинической стадии испытания в фирме xii в качестве антидепрессанта. Сходные схемы синтеза предлагаются для получения соединений II и III, однако образование индольного цикла, например, для соединения II, достигается каталитическим гидрированием ароматического ацетонитрила Схема 2 8. Фирма xii также проводит предклиническую стадию исследования биологической активности соединений II и III, причем уже выявлено, что производное индолина II зарекомендовало себя как антидепрессант, седативное средство, выступает в роли антагониста 5НТ2С для лечения постоянных судорог нижних конечностей, наблюдаемых на поздних стадиях болезни Паркинсона 9. Н2, , НОАс, ЕЮН, Н
Альтернативный способ получения соединения III, предлагаемый этими же авторами, заключается в непосредственном взаимодействии индолина с тиоцианатом калия и бромом в метаноле, с последующей обработкой йодистым метилом и гидроксидом калия Схема 3. Последующая конденсация с 3пиридилизотиоцианатом в толуоле приводит к получению целевого продукта III, который исследуется в настоящее время в качестве лекарственного препарата для лечения психофармакологических заболеваний антагониста 5НТ2В и 5НТ2С . Структурная сложность представленных соединений диктует и высокие требования к методу их получения. Схемы получения представленных соединений включают большое количество стадий. Так, для получения IV описан десятистадийный синтез Схема 4, в котором в качестве исходного соединения был использован 2метилиндол, превращаемый сначала в соответствующий нитроиндолин путм последовательного нитрования нитратом натрия в серной кислоте и восстановления цианоборгидридом натрия. Далее каталитическим восстановлением нитрогруппы в присутствии РбС получали диамин, который был преобразован в бискарбамат взаимодействием с бензил хлороформатом. Соответствующий оксазолидинон получали конденсацией карбамата с Яглицидил бутиратом. После преобразования спирта в тосилат вытеснение сульфогруппы осуществляли с помощью гидроксида аммония, в результате чего образовывался первичный амин. Деацетилирование оставшейся Ыбензилокси карбонильной группы, протекающее с помощью дегидрогенолиза, привело с образованию свободного амина. Индолиновый атом азота ацилировался ацетоксиацетил хлоридом с последующим мягким гидролизом ацетоксигруппы в присутствие поташа, в результате чего был получен целевой продукт IV. Хочется отметить, что данный пример характерно иллюстрирует уровень современной медицинской химии, сочетающий в себе использование широкого арсенала теоретических знаний и разработок и их высокое прикладное значение. В молекуле оксазолидинона V рис. IV, присутствуют те же структурные мотивы.