Синтез органических соединений с прогнозируемыми свойствами

• Автор: Балакин, Константин Валерьевич
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2005
• Место защиты: Иваново
• Количество страниц: 134 с. : ил.

Введение
Синтез соединений с прогнозируемыми свойствами как способ интенсификации исследований в органической химии и смежных областях
Настоящая диссертационная работа посвящена синтезу обширного ряда органических соединений, преимущественно гетероциклического и циклоалифатического строения, с прогнозируемыми практически значимыми свойствами.

Актуальность

В качестве НЫЯ3К4 использовались разнообразные первичные и вторичные амины ароматического, жирноароматического, алифатического, циклоалифатического и гетероциклического строения. В большинстве случаев при помощи этого метода удалось получить чистые целевые карбоксамиды с хорошими выходами , используя стандартизованные методики проведения реакции и обработки реакционной смеси. Обработка заключалась в высаждении образующегося продукта в воду с последующей перекристаллизацией из этанола. Строение синтезированных соединений подтверждено данными спектроскопии Н ЯМР. Образование карбоксамидов 7 сопровождается некоторым смещением сигнала протона Н3 в сторону сильного поля до 6,,0 м. В случае неизменного фрагмента Я2, химический сдвиг протона Н3 в карбоксамидах зависит от природы амина
Экспериментальные методы, строение, свойства и выход репрезентативных амидных производных 9 представлены в Приложении. В медицинской химии известна высокая биологическая активность и терапевтическая актуальность соединений группы метилксантинов, примерами которых являются такие препараты, как кофеин, теофиллин и теобромин . Ряд из них описан в последние годы как соединения с перспективным терапевтическим действием рис. Так, сообщалось об успешном завершении биологического тестирования соединения I в качестве противоопухолевого препарата препарат АОЫЗП соединение II описан в качестве потенциального антидиабетического средства , а соединение 1 проходит третью стадию клинических испытаний в качестве ингибитора альдозоредуктазы, эффективного в терапии диабетической невропатии . Рис. Не менее интересным с точки зрения терапевтического использования являются соединения, содержащие арилсульфамидный фрагмент . Известно, что сульфамидная группа является миметиком пептидной связи, потенциально подверженной быстрой метаболитической или опосредованной бактериями деградации. Как следствие, более стабильная в физиологических условиях сульфамидная связь является фактором, потенциально улучшающим фармакокинетические параметры соединений. Очевидно, что новые соединения, сочетающие в своей структуре вышеуказанные мотивы, представляют значительный интерес для современной химикофармацевтической индустрии. В работе мы описали синтез библиотеки 6сульфамидных производных 1,3диметил1хиназолин2,4диона. ДХД VII Рис. В литературе описано несколько способов синтеза этого соединения. В одной работе это соединение получали путем алкилирования 2,,ЗЯхиназолиндиона IV метилбромидом с применением катализатора межфазного переноса бромид тетрабутиламмония, ТВАВ . В другом случае целевое соединение было получено алкилированием 1метизы 1 Я,3хиназолиндиона V метилиодидом . Интересные подходы были продемонстрированы в двух других работах, заключающиеся в реакции производных 2аминобензойной кислоты VI и VIII с гидридом натрия или солыо дихлорметилениминия . Рис. Я,ЗЯхиназолиндиона. Каждый из указанных подходов, в принципе, может быть рекомендован для синтеза соединения VII. В настоящей работе мы выбрали альтернативный подход, описанный в работе , что обусловлено доступностью исходного соединения. Синтез библиотеки 6сульфамидных производных ДХД проводили на основе Агметилизатового ангидрида 8 путм осуществления последовательных взаимодействий, представленных на схеме 2. Эта схема была разработана, осуществлена и описана в нашей работе . Схема 2. Синтез 6сульфамидных производных ДХД . В согласии с экспериментальной процедурой, описанной в работе , взаимодействие Яметилизатового ангидрида 8 с М,Ыдиметилмочевиной при высоких температурах С с умеренным выходом приводило к 1,3диметил2,,3хиназолиндиону 9. Продукт выделяли путем перекристаллизации из этанола. Реакция соединения 9 с 3кратным мольным избытком хлорсульфоновой кислоты при повышенной температуре С приводила региоселективно и с высоким выходом к единственному сульфохлориду, которому было приписано строение . Доказательства рсгиоселективности протекания электрофильного замещения в положение 6 данной гетероциклической системы были получены в нашей работе представлены ниже. Гыо СООН НЫЯ2Я3 Выход, Т. Табл. Реагенты, использованные при синтезе амидов температуры плавления целевых соединений.