Синтез и свойства сульфопроизводных бензаннелированных лактамных систем и их гетероциклических аналогов

• Автор: Хахина, Мария Юрьевна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2005
• Место защиты: Ярославль
• Количество страниц: 151 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Синтез и использование бензаннелированных лактамных систем и их гетероциклических аналогов в направленном поиске биологически активных препаратов
1.2 Синтез и использование соединений, содержащих сульфамидный фрагмент в направленном поиске современных биологически активных препаратов
1.3 Роль и значение комбинаторных библиотек органических соединений в разработке современных лекарственных препаратов

2. ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

2.1 Синтез ряда бензаннелированных лактамных систем и их гетероциклических аналогов

2.1.1 Синтезы на основе диолспроизводных бензола

2.1.1.1 1,4Дигидро2,3хиноксалиндионы и 1,5дигидробензоЬ1,4диазепин2,4дионы на основе 1,2фенилендиаминов

2.1.1.2 2,3Дигидро1,5бензотиазспинНоны на основе 2меркаптоанилина

2.1.2 3,4ДигидроНхинолинон на основе анилина
2.1.3 Бензодиазепиндионы и хиназолиндионы на основе изатина
2.1.4 Синтез 1,3,4,5тетрагидро2Н1бензазепин2она на основе атетралона с использованием перегруппировки Бекмана
2.2 Алкилирование и сульфохлорирование бензаннелированных лактамных систем и их гетероциклических аналогов
2.2.1 Алкилирование и сульфохлорирование соединений, содержащих симметричные гетероциклы с двумя амидными фрагментами
2.2.1.1 Алкилирование и сульфохлорирование 1,4дигидро2,3хиноксалиндионов
2.2.1.2 Алкилирование и сульфохлорирование 1,5дигидробензоЬ 1,4диазепин2,4дионов
2.2.2 Алкилирование и сульфохлорирование соединений, содержащих несимметричные гетероциклы с одним амидным фрагментом
2.2.2.1 Сульфохлорирование соединений с семичленными гетероциклами
2.2.2.2 Алкилирование и сульфохлорирование 3,4дигидроНхинолинона
2.2.3 Сульфохлорирование соединений, содержащих несимметричные гетероциклы с двумя амидными фрагментами
2.2.3.1 Сульфохлорирование 3,4дигидро1Н1,4бензодиазепин
2,5диона
2.2.3.2 Сульфохлорирование 1,3диметил2,Н,ЗНхиназолиндиона
2.2.4 Сопоставление экспериментальных и расчтных данных по сульфохлорированию бензаннелированных лактамных систем и их гетероциклических аналогов
2.3 Разработка методов генерирования комбинаторных библиотек на основе сульфохлоридов бензаннелированных лактамных систем и их гетероциклических аналогов
2.3.1 Гетероциклические сульфамиды
2.3.2 Гетерилсульфалкановые кислоты и их амидные производные
2.3.3 Гетерилсульфамидокислоты и их амидные производные на основе линейных алифатических аминокислот
2.3.4 Гетерилсульфамидокислоты и их амидные производные на основе сложных эфиров гетероциклических аминокислот
2.4 Исследование эффективности связывания синтезированных
соединений с альбумином человека
3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
3.1 Исходные вещества, растворители
3.2 Методики синтеза
3.3 Методика экспериментального определения степени связывания соединений с альбумином человека
3.4 Методы аналитического контроля
3.5 Идентификация синтезированных соединений
ВЫВОДЫ
ЛИТЕРАТУРА


Термин привилегированные структуры ivi впервые предложил Эванс с сотр. Термин привилегированные структуры устоялся в литературе для описания таких структурных типов, которые проявили свойства лигандов, хорошо связываемых со многими, разнообразными классами белковых рецепторов. В развитии этого понятия, в последнее время широко используется термин привилегированнный фрагмент 5,6. К ним относят жесткие, полициклические или гетероциклические системы, способные к ориентации различных заместителей в четкоорганизованном трехмерном пространстве. Смысл данного понятия заключается в том, что такой фрагмент предоставляет возможность за счет 3 характеристик своей структуры связываться с большим числом биомишеней, тогда как прикрепленный к нему заместитель обеспечивает специфическое взаимодействие с определенной биомишенью 5. В этой связи, представляется важным не только поиск новых привилегированных структур, но и разработка путей получения новых производных известных привилегированных структур. V, 1,3,4,5тетрагидро2Н1бензазепин2она VI и 2,3дигидро1,5бснзотиазепинНона VII рис. I
III СН
IV
VI
Рис. На рисунке 2 приведены структурные формулы производных I, обладающих различными видами активности. I
I

. СО
I
VIII
о
i
XI
XIII
Рис. НТ2 и Допамин антагонист 7. Соединение VIII было получено в результате реакции конденсации бромбутокси1,2,3,4тетрагидрохинолин2она с ,3дихлорфенилпиперазином в присутствии йодида натрия и триэтиламина при кипячении в ацетонитриле 7. На второй стадии испытания в фирме находится соединение IX, являющееся селективным антагонистом вазопрессина VI и представляющее собой класс лекарственных препаратов для лечения гипертонических и сердечнососудистых заболеваний 8. Оригинальная схема получения IX опирается на использование в качестве исходного аминофснилпропанамида. Лактамный цикл формируется в процессе циклизации на второй стадии при кипячении амида в среде 5 ной НС1 Схема 1. Альцгеймера, невро
x
. III 9. Принцип формирования данной бензконденсированной лактамной системы также является очень оригинальным, основанным на применении 3этоксиакрилоил хлорида в качестве исходного электрофильного агента Схема 2. В качестве исходного соединения для получения X был использован иацетиламиноанилин, который при обработке с 3этоксиакрилоил хлоридом и последующей циклизацией в присутствии серной кислоты приводит к образованию 6ацетиламиноНхинолинона. Гидрирование 6ацетиламиноНхинолинона на палладиевом катализаторе с последующим гидролизом приводит к образованию 6амино3,4дигидро2 Шхинолинона, который в свою очередь при последовательной обработке с гидробромидом бисфбромэтиламина и 3,4диметоксибензил хлоридом образует соединение X. Препарат XI, являющийся совместной разработкой фирм vi, и vi и выпущенный на рынок в году, зарекомендовал себя как противоангинное, антиаритмическое, противогипертоническое лекарственное средство. Он используется для лечения глаукомы, сердечнососудистых заболеваний, атеросклероза , . Препарат i XII был разработан фирмой и выпущен в году фирмой i как антитромболитический препарат, влияющий на свертываемость крови через антикоагуляционное действие. Он используется для лечения церебральноваскулярной болезни, заболеваний переферийной сосудистой системы . Соединение XIII в настоящее время проходит биологическое тестирование на иротивоонкологическую активность , а соединение XIV7 находится на предклинической стадии испытания в фирме i , в качестве противогрибкового и антиинфекционного агента . XIII, основанный на конденсации 2нитробензальдегида с метилфснилацетатом в присутствии диизолропиламида лития. Восстановление нитрогруппы водородом с последующей циклизацией приводит к образованию дигидрохинолинона. Дальнейший гидрогенолиз гидроксильной группы дигидрохинолинона приводит к получению соединения, последующее алкилирование которого с бромидом бензила в среде гидрида натрия обеспечивает образование 1бензил3фенил3,4дигидрохинолинИона XIII. II рисунки 1,3. Рис. Так, соединения XVXVIII рис. АМРА . Оригинальной является схема синтеза соединения XV Схема 3.