Синтез и функционализация производных изоксазола

• Автор: Корсаков, Михаил Константинович
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2006
• Место защиты: Ярославль
• Количество страниц: 142 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Синтез изоксазолов путем нуклеофильного присоединения гидроксиламина к бинуклеофильным соединениям

1.2 Синтез изоксазолов из нитрилов Е1оксидов

1.3 Другие способы синтеза изоксазолов

1.4 Применение производных изоксазола

2. ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

2.1 Функционализация 3,5диметилизоксазола и новые направления превращений его сульфо и нитропроизводных

2.1.1 Сульфамидные производные 3,5диметилизоксазола

2.1.2 Сульфамидные производные Зметил5аминовинил замещенных изоксазолов

2.1.3 Сульфамидные производные Зметил5винил замещенных изоксазолов
2.1.4 Сульфамидные производные 3метил4нитро5винилизоксазолов
2.2 Синтез двуядерных соединений, содержащих изоксазольный цикл, их функционализация и превращения
2.2.1 Замещенные 5арил и 5гетерилизоксазолы
2.2.2 Замещенные 3гетерилизоксазолы
2.2.3 Замещенные 4арилизоксазолы
3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ ВЫВОДЫ
ЛИТЕРАТУРА


Так, авторы работы 3 описывают соединение VI, которое им удалось выделить из реакции 4,4,4трифтор1фенил1,3бутандиона V с гидроксиламином. Последующая дегидратация VI с образованием Зфенил5трифторметилизоксазола VII происходит при кипячении в бензоле с паратолуол сульфокислотой схема 2 3. Несимметричные рдикарбонильные соединения при взаимодействии с гидроксиламином образуют смесь изомеров. Но при сильном отличии активности карбонилов процесс протекает региоселективно. Так, соединение VIII при взаимодействии с гидроксиламином региоселективно образует эфир 5метилизоксазол4карбоновой кислоты IX схема 3 4. Другим важным фактором, влияющим на региоселективность процесса, является основность среды. В протонированной форме гидроксиламина МН3ОН нуклеофильность атома кислорода больше, чем атома азота. И, наоборот, в форме свободного основания ЫН2ОН нуклеофильность атома кислорода меньше, чем атома азота. Поэтому проведение реакции без добавления основания, и особенно в среде уксусной кислоты, ведет к увеличению концентрации протонированной формы гидроксиламина и, как следствие, к появлению изомерных изоксазолов 5. Классический пример зависимости региоселективности процесса от основности среды взаимодействие гидроксиламина со стеройдным ркетоальдегидом X. В случае проведения реакции с гидрохлоридом гидроксиламина в среде уксусной кислоты образуются два изомера XII и XIII 6, а в присутствии ацетатного буфера продуктом реакции является только 5замещенный изоксазол XI 7 схема 4. XI X XII XIII
Известен региоселективный метод получения изоксазолов циклоконденсацией гидроксиламина с ренамино кетонами, представляющими собой скрытую форму ркетоальдегидов. В работе 8 описан региоселективный метод синтеза 3,4динезамещенных 5арилизоксазолов XVI циклизацией гидроксиламина с ренамино арилкегонами XV, полученными из соединений XIV реакцией Маниха схема 5. Авторы 9 сообщают о региоселективном синтезе 3,5дизамещенных эфиров 4изоксазолкарбоновых кислот XVIII при взаимодействии 3енамино кетона XVII с гидроксиламином гидрохлоридом в присутствии триэтиламина в качестве основания схема 6. Однако авторы указывают на образование смеси изомерных этиловых эфиров 5метилизоксазол4карбоновой кислоты и Зметилизоксазол4карбоновой кислоты при взаимодействии ренамино кетона XIX с гидроксиламином гидрохлоридом схема 7. По данным анализа спектра ЯМР процентное соотношение соединений XX и XXI равно 5. XVII
Схема
о
. I
СН
XIX
XXI
Позже в работе предлагается стереоселективный метод синтеза 34метилизоксазол5илметилен1азабицикло2. XXII путем последовательного проведения модифицированной реакции Маниха с диметил ацеталем 1М,Кдиметилформамида и последующего взаимодействия полученного Ренамино кетона с гидрохлоридом гидроксилами на в уксусной кислоте схема 8. Интересный случай взаимодействия гидроксиламина с ренаминокетоном XXV описан в работе . В отличие от описанных выше реакций, первоначальная нуклеофильная атака атома азота гидроксиламина осуществляется на углерод при карбониле, а затем атом кислорода атакует второй электрофильный центр субстрата с образованием дигидроизоксазола XXVI. Дегидратацией в концентрированной соляной кислоте получают изоксазол XXVII схема 9. XXV XXVI XXVII
Взаимодействие енамино нитрилов с гидроксиламином позволяет региоселективно синтезировать 5аминоизоксазолы. Например, в работе описан синтез 4пиридин3илизоксазол5иламина XXIX схема . Особый интерес с точки зрения получения труднодоступных другими путями изоксазолов представляет взаимодействие гидроксиламина с хромонами, как флавонами и изофлавонами, так и не содержащими в положениях 2 и 3арильных заместителей. Реакция замещенного и незамещенного хромонов с гидроксиламином общем случае приводит к размыканию пиронового цикла с последующим образованием двух изомерных изоксазолов типа А и типа Б схема . Своеобразие взаимодействия флавона XXX с гидроксиламином заключается в том, что независимо от характера заместителя при атоме С2, результатом реакции является образование изоксазолов типа А соединение XXXI, схема . Установлено, что реакция начинается с нуклеофильной атаки атома С2, что и определяет тип образующихся изоксазолов.