Синтез и биологическая активность адамантилпроизводных гетерофункциональных ароматических аминов и азотсодержащих гетероциклов

• Автор: Ермохин, Владимир Анатольевич
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2007
• Место защиты: Самара
• Количество страниц: 144 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Фармакологически активные производные адамантана

1.2. Производные адамантана, обладающие актопротекторной и адаптогенной активностью

1.3. Противоопухолевая и антибактериальная активность гетероциклических адамантилсодержащих соединений

1.4. Производные адамантана с психотропной активностью.

1.5. Методы синтеза кислот адамантанового ряда

1.6. Синтез амидов кислот адамантанового ряда

ГЛАВА 2. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

2.1. Синтез 1адамантанкарбоксамидов и 1адамантилацетамидов гетерофункциональных 4аминобензоатов и 4аминобензамидов
2.2. Синтез Уадамантоилааминокислот
2.3. Реакции Сацилирования 1адамантоилхлоридом 3дикарбонильных соединений
2.4. Синтез адамантансодержащих производных аминоспиртов
3изопропиламинопропан1,2диола и ирянс2диметиламинометил1 Зметоксифенилциклогексанола
2.5. Синтез адамантилсодержащих производных гидрокси и аминопиридинов и хинолинов и иодидов Уадамантоил1метилпиридиния и ОадамантоилЛметилпиридиния.
2.6. Синтез Уфениладамантил1 карбоксамидов
2.6.1.Реакции восстановления Уфениладамантил1карбоксамидов.
2.7. Изучение биологической активности синтезированных соединений
2.7.1. Определение антибактериальной активности Унитрофениладамантил1карбоксамидов и адамантилзамещенныхУ1метилпиридиний иодидов.
2.7.2. Изучение гемолитической активности адамантоильных производных по отношению к эритроцитам крови человека
2.7.3. Влияние производных адамантана на индуцированную
агрегацию тромбоцитов человека
ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
3.1. Приборы и материалы
3.2. Синтез исходных соединений.
3.3. Синтез 1адамантанкарбоксамидов и 1адамантилацетамидов гетерофункционал ьных 4аминобензоатов и 4аминобензамидов
3.4. Синтез Уадамантоилааминокислот
3.5. Реакции Сацилирования 1адамантоилхлоридом Ддикарбо
нильных соединений
3.6. Синтез адамантансодсржащих производных 3изопропиламино
пропан1,2диола и яранс2диметиламинометилметоксифенилциклогексанола.
3.7. Синтез адамантилсодержащих производных гидрокси и аминопиридинов и хинолинов, Уадамантоил и Оадамантоилпроизводных 1метилииридинийиодидов.
3.8. Синтез Уфениладамантил1карбоксамидов.
3.9. Экспериментальная биологическая часть.
3.9.1. Определение антибактериальной активности
3.9.2. Определение гемолитической активности адамантоильных производных по отношению к эритроцитам крови человека.
3.9.3. Влияние синтезированных производных адамантана на индуцированную агрегацию тромбоцитов крови человека.
ВЫВОДЫ
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ


Молодежной научной школе по органической химии Екатеринбург, г. Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы. Текст диссертации изложен на 4 страницах машинописного текста, содержит таблицы, 4 литературные ссылки на работы отечественных и зарубежных авторов. Высокая лилофильность и объемная структура адамантильного радикала при его введении в молекулы различных биологически активных соединений в значительной мере изменяет их фармакологическое действие. Таким образом, была модифицирована структура ряда антимикробных, противоопухолевых, иммунодепрессивных, гормональных, анальгетических, противовоспалительных, нейротропных средств. Так, введение адамантоильного фрагмента в 1Р0арабинофуранозил цитозин привело к пролонгированию фармакологического эффекта полученного соединения. При этом молекулярный механизм действия этого вещества не изменяется, так как для проявления им цитостатической активности требуется гидролиз и освобождение от адамантоильного фрагмента 1. Присоединение адамантильного радикала к пуриновому антиметаболиту 2тиоаденозину также усилило иммуносупрессивную активность производного но сравнению с исходным соединением 2. Предполагают, что модификация биологической активности связана с изменением пространственного строения, гидрофобности и липофильности соединений, более благоприятными условиями их транспорта через биологические мембраны 2. На данный момент синтезировано более новых производных адамантана, в том числе и по мостиковому положению. Фармакологическое изучение показало наличие среди них веществ, обладающих выраженной адаптогенной, психотропной, курареподобной, иммунотропной, противовирусной, антикаталептической, противоаллергической активностями, а также соединений, влияющих на ферментативную систему печени 3. В настоящее время наиболее полно изучен синтез и фармакологическое действие азотсодержащих соединений ряда адамантана. Первые данные о противовирусной активности производных 1аминоадамантана опубликованы в г. Паркинсона 5. Так известно, что гидрохлорид 4адамантиланилина проявляет защитные свойства при заражении мышей вирусом бешенства. В различной степени увеличивают выживаемость животных, зараженных вирусом бешенства. Причем соединения I по защитному действию превосходят гидрохлорид 4адамантиланилина 6. Некоторые адамантилсодержащие производные имеют антибактериальную и противоопухолевую активность 7. В литературе описаны гетероароматические производные аминоадамантана, в частности, пиридина, и некоторых его производных. Они обладают широким спектром фармакологического действия. Аминоадамантаны, адамантанкарбоксамиды, адамантановые производные 4хлорфеноксиуксусной кислоты и сходные с ними соединения интересны не только как прямые стимуляторы физической работоспособности в обычных условиях, но и как потенциальные средства повышения резистентности организма животных к действию экстремальных факторов среды обитания 8. Среди производных адамантана есть новые соединения обладающих актопротекторной и адаптогенной активностью . Адаптогены повышают общую сопротивляемость организма к действию широкого спектра фаюгоров, их оптимизирующее неспецифическое влияние на функциональное состояние организма в осложненных условиях, приводят к улучшению сниженной работоспособности за счет влияния на метаболизм, нейрогенной и уморальногормональной регуляции, структуру и функцию мембран, процессы перекисного окисления липидов , . Аминоадамантан мидантан изначально применяли только как антигриппозный препарат. В настоящее же время мидантан наиболее часто используется в неврологической клинике для лечения болезни Паркинсона и паркинсонического синдрома 1. Эти заболевания болезнь Паркинсона, Альцгеймера, хорея Гантингтона, рассеянный склероз или экологозависимые предпатологические состояния часто связаны с избыточной активацией медиаторных систем возбуждающих аминокислот ВАК изза усиления перекисного окисления липидов мембран нейронов и накопления внутриклеточного кальция.