Синтез и исследование новых производных 6-(2,6-дигалогенбензил)-5-алкил-2-(алкилсульфанил)-4(3Н)-пиримидинона

• Автор: Еремийчук, Александр Сергеевич
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2008
• Место защиты: Волгоград
• Количество страниц: 135 с. : ил.

Оглавление
Оглавление
Введение

Глава 1. Литературный обзор. Синтез и химические превращения 2,5

дизамещенных 6 1 арилалкилпиримидин4ЗУ7онов

Раздел 1.1. Методы получения и функционализацпи 61арилалкилпиримидин

4ЗЯонов

Раздел 1.2. Методы синтеза и химической модификации 3оксоэфиров.

Глава 2. Обсуждение результатов

Раздел 2.1. Исследование особенностей синтеза алкил 2алкил4арил3

оксобутаноатов.

Раздел 2.2. Изучение закономерностей получения 2тиоксо2,3дигидропиримидин4 1онов
Раздел 2.2.1. Анализ методов конденсации 3оксоэфиров с производными форма
м идииа
Раздел 2.2.2. Исследование синтеза 5алкил62,6дигалобензил2тиоксо2,3
дигидропиримидин4 1 онов
Раздел 2.3. Исследование особенностей взаимодействия производных 2тиоксо
2,3дигндропиримидин41она с вицинально функционализированными алки
лирующими агентами.
Раздел 2.3.1. Исследование реакции десульфуризации производных 2тиоксо2,3
ди1Т1Дропиримидпн4 1 Уона оксиранами
Раздел 2.4. 5Алкил62,6дигалоарилметил22арил2
оксоэтплсульфанилпиримидш1431оны новый класс нснуклеозидных ингибиторов репликации ВИЧ1 и ВИЧ2.
Глава 3. Экспериментальная часть.
Список цитированной литературы


Впервые предложен новый оригинальный метод получения производных пиримидип2,41,37диона из соответствующих производных 2тиоксо2,3дигидропиримидин41она, содержащих ацидофобные, окепдо и гидролабильные 1руппировки, и позволяющий получать целевые соединения с количественным выходом в мягких условиях. Разработаны эффективные методы синтеза новых производных 22оксоалкилсульфанлппрпмидин43она, являющихся потенциальными пролекарствепным агентами, позволяющие получать целевые соединения с высоким выходом и высокой чисто той. Исследование противовирусных свойств полученных соединений на колониях клеток, зараженными дикими и мутантными штаммами ВИЧ1 и ВИЧ2, позволило выявить у них высокую противоретровирусную активность, в сочетании с низкой цитотоксичностыо. Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на ежегодных научных сессиях ВолгГТУ в гг. XI Международной научнотехнической конференции Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений Волгоград, г. XV Российском национальном конгрессе Человек и лекарство Москва, г. Публикация результатов. По теме диссертации опубликована 1 статья, 1 патент, 6 тезисов научных докладов конференция г. Содержание диссертации. Диссертация состоит из введения, 3 глав, выводов и списка использованной литературы. Работа изложена на 5 страницах машинописного текста, содержит 5 таблиц, 2 рисунка, 8 литературных ссылок. Последняя глава содержит подробное описание прописей синтеза полученных веществ. Глава 1. Литературный обзор. Для родственных соединений, содержащих в положении 6 пиримидинового гетероцикла арильный фрагмент, наряду с аминогруппой в положении 2 пиримидинового цикла характерно наличие иитерфероногенной активности 38,. Из числа этих производных, клиническое применение нашел бропиримин
Ещ более выражена иммуномодулирующая активность у соответствующих производных, содержащих адамантановый радикал . В то же время, все эти производные являются привлекательными объектами с точки зрения органической химии, вследствие того, что для их получения может быть использован целый ряд синтетических подходов, строящихся на различных ретросинтетичсских стратегиях. В зависимости от химической структуры взятого 3оксоэфира и производного формамидина условия проведения конденсации, применяемые катализатор и время реакции могут изменяться в широких пределах. НК1 . Н2МСО Ы4 ОМс 2. Катализатором в первом случае является серная кислота , а во втором серная кислота на стадии образования уреидокислоты, а затем гидроксид калия на стадии замыкания гетероцикла . В то же время, вследствие низкой нуклеофильности, мочевина практически не вступает в реакции конденсации с пространственно затрудненными 3оксоэфирами например, этил Зоксо4фенилбутаноатом . Более нуклеофильная и более УУкислотная тиомочевина, в отличие от мочевины, является значительно более реакционноспособным субстратом в конденсации с 3оксоэфирами , . Последняя реакция, в данном случае, может протекать как при основном , так и при кислом катализе . Это связано с тем, что присутствие атома серы сообщает тиомочевине большую способность протонироваться, по сравнению с мочевиной, также как и образовывать более стабильный и нуклеофильный анион в сильноосновной среде. Несмотря на ото, было установлено, что конденсация 3оксоэфиров с тиомочевиной протекает с более высоким выходом в присутствии оснований . При этом, соотношение 3оксоэфир алкоксид щелочного металла может варьировать от 11 до 1 , что определяется СЯкпслотностыо исходного Зоксоэфира и его способностью к енолизации, а также степенью пространственного экранирования оксогруппы. Как правило, больший избыток основания требуется в случае пространственно затрудненных или слабо енолизирующихся 3оксоэфиров. Хунсдикксровскому расщеплению в основной среде, что приводит к снижению выхода целевых производных 2тиоксо2,3дигидропиримидин41она
О
О
В отличие от тиомочевины, производные гуанидина ,,,, алкилформамидина ,,, Залкилизотиомочевины ,, и Оалкилизомочевины ,,, обладающие высокой основностью и ещ более выраженной нуклеофильностью, способны конденсироваться с 3оксоэфирами в еще более мягких условиях, чем тиомочевина.