Модификация структуры 7,8-аннелированных производных дигидро- и тетрагидротебаина с помощью реакций кросс-сочетания

• Автор: Бауман, Валентина Трофимовна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2008
• Место защиты: Новосибирск
• Количество страниц: 151 с. : ил.

Оглавление.
Введение
Глава 1. Скелетные трансформации тебаипа как путь к селективным лигандам опиатных рецепторов литературный обзор.

1.1. Функционализмом морфинановых алкалоидов с использованием методов и

подходов металлорганической химии

1.1.1. ггКомплексы переходных металлов.

1.1.2. Реакцииморфипанов с металлоорганическими соединениями.

1.1.3. Палладий катализируемые реакции морфинановых алкалоидов.

1.2. Морфипандиены в диеновом синтезе.

1.2.1. Присоединение ациклических этиленов и ацетиленовых диеиофилов.

1.2.2. Реакции морфинандиенов с циклическими диенофилами.

1.2.3. Взаимодействие морфинандиенов с гетеродиенофипами.
1.2.4. Внутримолекулярная реакция морфинандиенов.
1.2.5. Морфипандиены в качестве диеиофилов.
1.3. Синтез гетероциклических опиоидов на основе бкетоморфинанов
1.4. Фармакологические свойства синтетических производных морфинановых
алкалоидов.
Глава 2 Обсуждение результатов
2.1 Синтез 1галогег помещенных производных 6,зшоэтснотетрагидро тебаипа и
6.эндоэтенобензо1изоморфина на.
2.2. Взаимодействие 1гапогензамещепных производных дигидро и
тетрагидротебаини с различными олефииами.
2.2.1. Взаимодействие с акрилатами.
2.2.2. Реакция Хека 1иодзамещенных производных дигидротебаингидрохинона с этилвиниловым эфиром
2.2.3. Реакция Хека 1иодзамещенных производных дигидротебаингидрохинона с виштаренами.
2.3. Синтез производных 6, эидозтенотетрагидротебаина и 6,эндо
этенобеизоЦизоморфинана, содержащих ацетиленовые заместители.
2.3.1. Получение 1 апкииилпроизводных дигидротебаингидрохинона и тетрагидротебаина реакция Соногаширы
2.3.2. Реакция Манниха.
2.4. Синтез производных тетрагидроорипавина
2.5. Некоторые вопросы установления строения синтезированных морфипанов.
2.6. Фармакологические свойства некоторых производных эндо
этепотстрагидротебаипа.
Глава 3. Экспериментальная часть
3.1. Синтез 1галогенза.мещеииых производных 6,эндозтенотемрагидротебаш и
6.эндоэтенобензоизоморф1шан а.
3.2. Синтез 1алкенил производных 6,эчдоэтеиотетрагидротебаииа и 6,зпдо
э тенобе пзоГизоморф .
3.3. Синтез 1алкинилпроизводных 6, эпдоэтеиотетрагидротебаипа и 6,эпдо
этеноиспзоЩизоморфииапа.
3.4. Одеметилировапие производных тетрагидротебаина 3, 4
Выводы.
Список литературы


Тебаин 1 легко реагирует при УФоблучении с БеСОз Схема 1 с образованием железотрикарбонильного комплекса 2 I. Желсзотрикарбонильная группа выступает в качестве защиты сопряженной системы в кольце С при трансформациях. Известно, что при попытке Мдеметилирования по Брауну тсбаина под действием ВгСКт или ССЬСНгОСОС происходит расщепление пиперидинового цикла. Если в реакцию взять железотрикарбонильный комплекс 2, то гладко образуются циано или 2,2,2трихлорэтоксикарбонилнорпроизводные 3 и 4 соответственно. Декомплексование под действием БеСЬ позволяет получить соединения 5 и 6, легко дающие Ынормстилтсбаин 1,2. Схема 1. Большое внимание уделялось разрабо1ке методов синтеза морфи панов, не содержащих дигидрофуранового цикла. Н схема 2 4, 5. Раскрытие кислородного цикла проходит в комплексе 2 под действием 2п в АсОН, что дает производное морфинана , б. Описан трехстадийный перевод последнего в диметоксикегон 6. Синтез широко применяемого анальгетика морадола из тебаина так же включает стадию раскрытия. Схема 2. В работе 7 показано, что третбути л диметил си л ильные производные морфина и кодеина селективно образуют соответствующие аренхромтрикарбонильные комплексы схема 3. Обработка комплекса гексаметилдисилазанидом натрия и далее алкилиодидами дает алкилзамещенные комплексы . Декомилексование и десилилированис последних легко протекает под действием пиридина и тетрабутиламмоний фторида и приводит к алкилморфинанам или алкилкодеипам ЛН, Мс. Схема 3. Наличие в алкалоидах ряда морфина нескольких реакционных центров определяет специфику их взаимодействия с различными реагентами. Тебаин лигируется бутиллитием, а последующая обработка галоидалкилами или димегилсульфатом схема 4 позволяет получить 4алкилпроизводные 8, 9. При использовании в качестве алкилирующего агента диэтил сульфата наряду с 5рэтилтебаином образуются 5р,адиэтил и 5 р, ,триэгилтебаины . Характерно, что кодеин при обработке бутиллитием схема 4 перегруппировывается в тебаиноиА выход II. Схема . РМе, Е. Результат реакции 6Рхлор6дезоксикодеина с металлоорганическими реагентами зависит от природы последних и катализатора. Так, взаимодействие с метил и фенилцианкупратами личия протекает через аллильную перегруппировку и приводит к 8рзамещенным производным морфина схема 5 , , а реакция с Я2пС1, катализируемая РсРРЬз. С6, давая 6рзамещенные производные 6дезоксикодеина . Характерно, что в отсутствие комплекса палладия реакция не протекает. Схема 5. Реакция 8рбром6дсзоксипсевдокодеина с метил и фенилциаикупратами лития схема 6 приводит к производному морфина . Схема 6. Авторы статьи ориентацию заместителя Я в соединениях и объясняют образованием соответствующих переходных комплексов а и а схема 7. Схема 7. При введении в реакцию бамсзилкодеина и брмсзилкодеина образуется смесь производных и схема 8, соотношение изомеров зависит от природы субстратов и реагента таблица 1 . Таблица 1. Схема 8. Практически стереоспецифично содержание 3изомера проходит реакция тебаина с литийдиметилкупратом схема 9, с образованием продуктов присоединения но связям С6,7 3изомер , аизомер 4 с расщеплением кислородного мостика . Схема 9. Большие возможности металлокомплексного катализа для модификации структур природных соединений нашли пока небольшое применение в химии морфинановых алкалоидов. Но, тем не менее, примеры реакций и их результаты вызывают оптимизм. Морфин и кодеин в условиях палладиевого катализа схема легко арилируются арилиодидами с образованием 8рарилдигидрокодеинонов и морфинонов , . РН
ЛгРЬ. Гладко проходят реакции, позволяющие ввести функции в ароматический цикл. Так, арилирование по Хеку схема акрилатов или стирола с участием 1бромпроизводного приводит к 1замещенным производным кодеина с выходами 7, , . Введение в аналогичных условиях в реакцию этилвинилового эфира дает соединение с выходом , замена этилвинилового эфира на аэтоксивинилтрибутилолово позволяет увеличить выход до . Схема . СМе, РИ. СМеСМо
Катализируемое комплексами палладия этоксикарбоиилированне бромида схема позволило получить эфир .