Кислотно-катализируемое алкилирование 1-R-тетразол-5-тионов, 1-R-тетразол-5-онов и 5-аминотетразолов

• Автор: Логвинов, Александр Владимирович
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2009
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 103 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Способы получения и протолитическис равновесия.

1.1.1. Синтез и иротолитические равновесия тегразол5тионов и 1Ртетразол5онов

1.1.2. Синтез и протолитическис равновесия 5аминотетразолов

1.2. Реакции алкилироваиия в щелочных и нейтральных средах.

1.2.1. Алкилирование 1Ятетразол5тионов.

1.2.2. Алкилирование 1Ктетразол5онов.

1.2.3. Алкилирование 5аминотетразолов.

1.3. Кислотнокатализируемое алкилирование азолов

1.3.1. Реакции алкилироваиия тетразолов
1.3.2. Адамантилирование тетразолов
1.3.3. Адамантилирование 1,2,4гриазол5онов и
1,2,4триазол5тионов
1.3.4. Алкилирование 5аминотетразолов бутиловым спиртом
1.4. Образование мезоионных производных тетразола
1.5. Спектроскопия ЯМР производных тегразол5она,
тетразол5тиоиа и 5аминотетразола
1.6. Противовирусные свойства производных адамантана.
2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ
2.1. Адамантилирование 1Ктетразол5тионов.
2.1.1. Реакция адамантилирования в среде сильных кислот
2.1.2. Получение и гидролиз солей тетразолия.
2.1.3. Доказательство строения продуктов адамантилирования.
2.2. Алкилирование 11адамантилтетразол5тиона.
2.2.1. Реакция адамантилирования в серной кислоте
2.2.2. Реакции алкилироваиия в щелочной и нейтральной средах.
2.2.3. Доказательство строения продуктов алкилирования
2.3. Адамантилирование 1Ятетразол5онов в серной кислоте
2.4. Алкилирование 1К.тетразол5тионов и 1тетразол5онов третЪутшоъът спиртом в серной кислоте.
2.5. Алкилирование 5аминотетразолов в серной кислоте
2.6. О возможных механизмах кислотиокатализируемого алкилирования 1тетразол5тионов, 1К.тетразол5онов и 5аминотетразолов.
2.7. Исследование противовирусной активности адамантилпроизводных
3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
3.1. Физикохимические методы исследования.
3.2. Синтез исходных соединений
3.3. Адамантилирование 1 тетразол5тионов.
3.4. Алкилирование 11адамантилтетразол5тиона.
3.5. Адамантилирование 1Ктегразол5оиов.
3.6. Алкилирование 1Ктетразол5онов тионов иретбуганолом
3.7. Алкилирование 5аминотетразолов.
3.8. Рентгеноструктурный анализ
ЛИТЕРАТУРА


Начиная с х годов прошлого века широкое распространение в медицинской практике получили противовирусные препараты амантадин и ремантадин. Перспективным направлением в создании новых лекарственных средств на основе адамантана считается получение адамантилзамещенных гетероциклических соединений. В качестве таких гетероциклов значительный интерес представляют производные тетразола, поскольку тетразольный цикл входит в структуру многих биологически активных веществ. Одним из путей синтеза гетериладамантанов является реакция кислотнокатализируемого алкилирования, в которой участвует адамантилкарбокатион, образующийся в кислых средах. В последние десятилетия был опубликован ряд работ посвященных адамантилированию индазолов, диазолов, 1,2,4триазолов и тетразолов в среде сильных кислот 2. Темой представленного исследования послужила ранее не изучавшаяся реакция кислотнокатализируемого алкилирования тегразолтионов и тетразолонов. Реакции алкилирования тетразолтионов, тетразолонов и аминотетразолов в щелочных и нейтральных средах исследованы достаточно подробно. Целью данной работы являегся изучение закономерностей реакций адамантилирования и третбутилирования 1Кгетразол5тионов, 1Ктетразол5онов и 5аминотетразолов в среде сильных кислот, определение влияния заместителей в субстрате на направление алкилирования, а также оценка противовирусной активности полученных адамантилпроизводных. Представленный литературный обзор содержит шесть разделов. Рассматриваются основные способы получения 1 К. Также приводятся данные спекгроскопии ЯМР, 1фаткие сведения о мезоионных производных тетразола и противовирусной активности производных адамантана. Производные тетразол5тионов и тетразол5онов неизменно привлекают внимание исследователей, что вызвано их разнообразным применением, в качестве биологически активных соединений, ингибиторов коррозии, реагентов тонкого органического синтеза 3. Основным способом синтеза 1К. В большинстве случаев подходящим растворителем служит вода, при кипении реакция проходит за несколько часов, выходы достигают . К А1к, Аг. В результате реакций изотиоцианатов с органическими азидами образуется смесь продуктов с низким выходом тетразолтионов 5. К недостаткам этого метода стоит отнести необходимость использования избытка азида натрия, который при последующей обработке реакционной массы образует азотистоводородную кислоту. Для синтеза 1 Ятетразол5 юв также используют присоединение алкил и арилазидов к арил, ацил или сульфонилизоциаиатам 9. И А1к, Аг. И А1к, Аг X Аг, С. Атомы галогена в положении 5 тетразольного цикла замещаются нуклеофильными реагентами. К РЬ X С1, Вг, I, 3. Удобным способом получения 1арилтетразол5онов являются реакции нуклеофильного замещения в ряду 5алкилсульфанил1арилтефазолов, например действие спиртового раствора щелочи на 5метилсульфанил1арилтетразолы . Еще легче при обработке Онуклеофилами происходит замещение мезилыюй группы в 5мезил1арилтефазолах, реакция с водным раствором гидроксида натрия идет при комнатной температуре , . Алкил сульфонштроизводные образуются при окислении 5алкил и 5арилсульфанил1замещенных тегразолов перманганатом калия в условиях межфазного катализа . Н,Ме. ЕЮН
РЧ 9СН
В отличие от других ЗЛтетразолов, 5гидрокси и 5меркаптогетразолы а также их производные помимо аннулярной таутомерии способны участвовать в кетоснольных и тионтиольных таутомерных равновесиях, что существенно сказывается на их свойствах. Различными физикохимическими методами анализа было показано, что в твердой фазе, в растворах и в газовой фазе эти соединения находятся преимущественно в форме 1,4дигидротетразолонов тионов . Отрицательный заряд оказывается значительно делокализован, благодаря чему в реакциях таких анионов с электрофильными реагентами возможно образование трех изомеров О 8, Ы2 и К производных. Тетразолы проявляют свойства слабых оснований, протонируются лишь в средах, кислотность которых может быть описана при помощи эмпирических шкал функций кислотности . Количественные характеристики основности
X О, Б. X О, 8.