Химическая трансформация агликона гликозидов растения Stevia rebaudiana Bertoni дитерпеноида стевиола с участием его двойной связи, гидроксильной и карбоксильной групп

• Автор: Хайбуллин, Равиль Наильевич
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2010
• Место защиты: Казань
• Количество страниц: 179 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ .

Глава 1 Дитерпеноиды эякаураиового ряда.

1.1 Введение .

1.2 Нативные эшкаурановыс дитерпеноиды.

1.3 Химическая трансформация эллкаураиовых дитерпеноидов

1.3.1. Функционализация карбоксильной группы эншкауранов

1.3.2. Функционализация связей СС и С0.

1.3.3 Скелетные перегруппировки в ряду энткаурановых

дитерпеноидов.

1.4 Биотрансформация энлкаурановых дитерпеноидов

1.5 Заключение .
Глава 2 Химическая трансформация агиликона гликозидов растения
vi геЬашПапа ВеНош стевиола по двойной связи, гидроксильной и карбоксильной группам.
2.1 Получение стевиола и его скелетная перегруппировка .
2.2 Химическая трансформация стевиола с участием карбоксильной
группы
2.3 Химическая трансформация стевиола с участием двойной связи.
2.3.1 Эпоксидирование двойной связи стевиола
2.3.2 Гидроксилирование двойной связи стевиола
2.3.3 Восстановление двойной связи стевиола.
2.3.4 Фосфорилирование двойной связи стевиола
Глава 3 Химическая трансформация 5днгидростевиола.
3.1 Синтез производных 8дигидростевиола по гидроксильной
группе
3.1.1 галогенпроизводные дигидростевиола.
3.1.2 Синтез диэфиров на основе дигидростевиола и двухосновных
карбоновых кислот.
3.2 Химическая трансформация 5дигидростевиола по
карбоксильной группе
3.2.1 0эфиры хлордигидростсвиола, содержащие ониевый атом
Глава 4 Направленный синтез макроциклических соединений на
основе изостевиола и днгидростевиола
4.1 Введение
4.2 редорганизация, как ключевая стадия в синтезах
макроциклических соединений
4.3 Макроциклизация диэфира себациновой кислоты и
гидроксиизостевиола
4.4 Макроциклизация диэфира себациновой кислоты и
днгидростевиола.
4.5 Макроцикл с четырьмя эникаурановыми каркасами,
соединенными ангидридными и малонатными спейсерами
Глава 5 Функционализация малонового фрагмента развернутых и
макроциклических производных изостевиола
5.1 Реакция Салкилирования малонатного спейсера макроцикла на
основе изостевиола
5.2 Синтез аддуктов фуллерена Сбо с биядерными производными
изостевиола развернутого и макроциклического строения.
Глава 6 Биологическая активность синтезированных соединений
6.1 Лнтитубсркулезная активность диэфиров на основе энт
каураноида дигидростевиола .
6.2 Острая токсичность и антимикробная активность производных
дигидростевиола с холиновым фрагментом .
Глава 7 Экспериментальная часть .
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ
СПИСОК СОБСТВЕННЫХ ПУБЛИКАЦИЙ .
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


По степени циклизации углеводородного скелета дитсрпсноиды подразделяются на ациклические фитаны, моноциклические, бициклические лабданы, клероданы и др. Они обнаружены во многих растениях, грибах, морских организмах и насекомых 1, 2. Несмотря на большое разнообразие структур и природных источников циклических дитерпенодов а также каратиноидов, биосинтетическим предшественником их является один и тот же изопреноид 2Е,6Е, геранилгеранил пирофосфат СвРР 3, биосинтез которого представлен на схеме 1. К настоящему времени установлены три пути образования первичных изопрснильных фрагментов, из которых затем получаются все изопрсноиды это мевалоновый, мевалоннезависимый и аминокислотный, причем первый из перечисленных главенствует в природе 1. Стартовой реакцией мевалонового пути является взаимодействие пировиноградной кислоты с тиолыюй группой кофермсита А в присутствии кофермента ЫАОт. В результате образуется ацетилкофермент Л схема 1, взаимодействием двух молекул которого получается ацетоацетил кофермент А. Реакция последнего с еще одной молекулой ацетилЭСоА после удаления ферментных остатков приводит к мевальдиновой кислоте, которая после восстановления кетруппы до гидроксильной превращается в мсвалоновую кислоту, причем образуется исключительно Лэнантиомср. Установлено, что его оптический антипод биологически не акгивен, т. Мевалоновая кислота является универсальным биогенетическим предшественником практически всех изопрсноидов. После фосфорилирования, она при каталитическом действии ферментов отщепляет СОг и воду, образуя 3изопентилиирофосфат 1РР схема 1, который и является первым активным изопрснильным фрагментом его еще называют активным изопреном 1. ОМАР схема 1, образующийся с помощью кислотноосновного ферментативного катализа. Эти два соединения являются теми изопреновыми блоками, которые лежат в основе биосинтеза практически всех известных изопреноидов. Схема 1. Биосинтез геранилгеранилпирофосфата. Биосинтез изопреноидов начинается со взаимодействия 1РР и ИМАР, являющегося реакцией нуклеофильного замещения пирофосфатной группы диметилаллилпирофосфата роль нуклеофила выполняет молекула 1РР, нуклеофильным центром которой является концевой олефиновый углерод. Эта и последующие реакции идут при участии фермента гсранилгеранилдифосфаг синтазы. Образующийся геранилпирофосфат является предшественником всех монотерпеноидов. Его реакция с изопентилпирофосфатом приводит к фарнезилпирофосфату предшественнику тритерпеноидов и стероидов, взаимодействие которого со следующей молекулой 1РР дает геранилгеранилпирофосфат ОСРР схема 1. Кстати отметим, что конечным продуктом этой цепи реакций, в которых роль нуклеофила играет изопентил пирофосфат, а элекгрофила иолииреноид с постоянно увеличивающимся молекулярным весом, но всегда содержащий легко замещаемую пирофосфатную группу в аллильном положении, является полиизопрен, т. Из всех реализующихся в природе путей дальнейшей биотрансформации ОвРР рассмотрим только те, которые ведут к тетрациклическим дитерпеноидам. Инициатором циклизации на этом пути является протонирование связи СС5, за которым следуют нуклеофильные атаки атома С на атом С и атома С на атом С, приводящие к четырем продуктам, структура которых зависит от конформации прохиралыюго субстрата ОСРР. Рассмотрим только конформации, ведущие к образованию дитерпеноида каурена. Их две гак называемая, нормальная конформация 1 схема 2, циклизация которой приводит к копал ил пирофосфату СРР, и энантио энт конформация 2, циклизация которой приводит к энткопалилпирофосфату елСРР схема 2. Эти два изомера имеют различную конфигурацию атомов С5, С9, С. Реакции идут с участием фермента копалилфосфатсинтазы. В результате внутримолекулярной циклизации нормального изомера СРР образуется карбокатион 3 схема 3, стабилизация которого происходи по двум направлениям 1,2гидридный сдвиг, приводящий в результате к каурсну путь а, и элиминирование прогона при атоме С, приводящее к образованию бейерена путь б. Очевидно, что каурен и бейерен являются изомерами. С, приводящее к образованию эиибейерана путь б. Схема 2. Схема 3. Схема 4.