Синтез и модификация O- и N-аминопропилтритерпеноидов

• Автор: Гиниятуллина, Гульнара Владимировна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2010
• Место защиты: Уфа
• Количество страниц: 237 с.

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ Сгр

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР Синтез, превращения и

фармакологическая активность стероидных полиаминов

Введение

1.1. Синтезы скваламина на основе холевых кислот

1.1.1. Синтез на основе Зрацетокси5холевой кислоты

1.1.2. Синтез 7 и 5скваламииа на основе стигмастерола

1.1.3. Синтез на основе 7абензилокси3диоксоланхолестанУола

1.1.4. Синтез на основе сульфата холевой кислоты

1.1.5. Синтез на основе 3кето,биснорхол4енола

1.1.6. Синтез на основе метил3кето5ахснодеоксихолоната
1.1.7. Синтез на основе десмостсрола
1.1.8. Синтез на основе метилгиодезоксихолоната
1.2. Синтезы аналогов скваламина
1.2.1. Синтез Заэнискваламина
1.2.2. Синтез аналогов скваламина на основе метилового эфира
1.2.3. гиодезоксихолевой кислоты Синтез аналогов скваламина на основе гидрокси,динорхол4ен
1.2.4. Зопа Синтез стероидных метиленполиаминов на основе холестан, 4холсстен,
1.2.5. 5холестенЗонов Синтез аналогов скваламина на основе холестсрола
1.2.6. Синтез 7фторЗаминостсроидов
1.2.7. Синтез аналогов скваламина на основе Зрацстокси,динор5
1.2.8. холеновой кислоты Синтез конъюгатов холилглицина с ЛЧЗаминопропилНД
1.2.9. пропандиамином Синтез аналогов скваламина на основе холановых кислот
1.2 Синтез конъюгатов желчных кислот с полиаминоазидотимпдином
1.3. Синтез тродускумнна и его аналогов
1.4. Стероидные нолиамины из феромона морской миноги и их аналоги
1.5. Полимиксин В и его стсроищые аналоги
1.5.1. Синтез стероидных карбаматов
1.5.2. Синтез стероидных катионных пептидов
1.6. Аналоги скваламина, содержащие два или четыре стероидных каркаса
1.7. Биологические свойства сквапамина, тродускумнна и их аналогов
Выводы
ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
2.1. Синтез аминопропоксипроизводных бстулина, эритроднола, уваола и
2.1.2. олеантриола Синтез и модификация тритерпенондов с двумя лупановыми каркасами
2.2. Синтез и модификация амидов тритерпеновых кислот
2.2.1. Синтез аминопропиламинопроизводных бетулиновой и олсаноловой
2.2.2. кислот Синтез и модификация Лгметилпииеразиниламидов тритерпеновых
2.2.3. кислот Синтез амидов тритерпеновых кислот с алканнолиаминами
2.3. Модификация кетоксимов трнтсрпсноидов
2.3.1. Синтез и модификация 3дезокси333аминопропоксиамио
тритерпеноидов
2.3.2. Синтез и модификация ЗаминоЗдезоксибетулиновой кислоты
2.3.3. Синтез азотсодержащих производных 3амино3,4секо4,
лупдиена
2.4. Синтез тритерпеновых аналогов скваламина и стероидных полиаминов
2.4.1. Синтез 3дезоксиспермидинобетулина
2.4.2. Синтез разветвленных аминопропокситритерпеноидов
ГЛАВА 3. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ НОВЫХ
ПРОИЗВОДНЫХ ТРИТЕРПЕНОИДОВ
ГЛАВА 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Для получения 7агидроксипроизводного была использована биотрансформация соединения в присутствии бактерий . Следующие стадии подготовки стероидного скелета заключались в восстановлении двойной связи С5С6 до производного , защите СЗкетона до соединения , оксиление до альдегида , алкилирование Сальдегида реагентом УодсвортаЭммонса до производного с последующим окислением смесью Яметилового эфира оксоазаборолидена с комплексом борантетрагидрофуран и восстановлением кегона до диола . Действием итолуолсульфокислоты удалили этиленкетальную защиту, сульфатированием ргидроксильной группы комплексом 3 в сухом пиридине с выходом получен интермедиат . Шиффа цианоборгидридом натрия привело к целевому скваламину 1 . Условия 1. ТГФ, 2. I, ОНСН22ОН, 3. I, , , 2I2, 4. ТГФ, 5. ВН3 ТГФ, 653, 6. В г. Как и в случаях, описанных в разделах 1. Поэтапная защита 3кето и 7агидроксигрупп, удлинение цепи альдегида С по Виттигу приводило к производному десмостерола . За и 33анамеров скваламина, разделенных флешхроматографией , , , . Выход скваламина 1 составил после удаления дширеябутильной защитной группы в соединение , . Условия 1. СН3ОСН2ОСН3, Р5, СНС, С, 2. ОНСН22ОН, РТ8А, С6Н6, С, 3. А1Н4, ТГФ, СС, 4. СОС12, ДМСО, ЕЫ, СН2С, ЭС, ВиЫ, РЬ3РСНСИ32Г, ТГФ 5. ОНСЗОЬРНАЬ. К.ОбОДОН К3РеС16. К2С, СНчБОзМНг, ВиОНВиОМсН 2. Лс, С5Н3Ы, 7. СНзЗДС, ОМАР, СН2С, 0 еС, 8. РС ЕЮЛс, ДМФЛ, КОН, МеОИ, С, 9. РРТБ, ВиОН, ВосЫНСН240осСН23Н2, ВН3СМ, вС, . В г. Условия а. АсА Ру. С, 4 ч Ь. АОпмхр, 1Ви0НН с. ВгС1, Ру, 0 С, ч д. РОСЬ, Ру, С. Н2, Р1С, ЕЮАс, С, 4 ч Г Мгидроксифталамид, ЕЮАсСН32СО, С7Н2, С, 4 ч Н2, РЮ2, ЕЮАс, С, 3 ч Ь. РСС, СН2С, С, ч К2СОа, МеОНСНСЬ, С, ч . ТГФ, Н, С, 3 ч к. С, 8 ч 1. КОН, НОСН22О, 0С, 3 ч i. Ру, С, 4 ч п. Н2. С, ч. Лбензоата . Полученный аллильным окислением кетон гидрировали над катализатором Адамса с образованием смеси Зргидрокси и 7оксопроизводных , , , . Стереоселективным восстановлением кстопа тритретбутилборогидридом калия привело к дигидроксипроизводному , его региоселективным окислением 2 на цеолите превращали в 3кетопроизводное с последующей заменой бензоильной группы на сульфатную через стадию образования гидроксипроизводного получили калиевую соль 3оксо7агпдроксисульфатахолановой кислоты . Восстановительным аминированием сульфата спсрмидином в присутствии 3 синтезирован скваламин 1 с общим выходом 7. В г. Условия . КОАс, Н, ДМФА 2. АОпиридин, с. ТГФ, . СС, . ТГФ, . СЮ, пиридин, 2I2, . Основными стадиями подготовки стероидного скелета стали защита тозилхлоридом соединение , селективный гидролиз, ацилирование до ацетата , его окисление с образованием кетона , последующее гидрирование и восстановление привело к мегил 33ацетокси5аН7ахенодезоксихолонату , его превращение в альдегид , через стадии защиты соединения и дальнейшего удлинения С боковой цепи с образованием дигидроксипроизводного . Дальнейшие восстановительное аминирование спермидином в присутствии цианоборгидрида натрия, сульфатирование и деблокирование привели к скваламину 1. Аналог скваламина 1 3эпискваламин в природе не обнаружен, но был синтезирован реакцией восстановительного аминирования Восзащшценного спермидина , полученного из нитрила , и 7абензилоксигбутилдиметилсилилоксихолестанЗона схема 9 . В результате реакции была получена смесь изомеров , при снятии защитной группы которой, образована смесь За и 35 изомеров в равном соотношении, разделенная колоночной хроматографией. Сульфатирование до сульфата и деблокирование защитной группы привели к Заэписквал амину с общим выходом . Данные по антимикробной активности эпискваламина приведены в таблицах 13 в Приложении. ОТШЭМБ
Условия а. ЫА1Н, Е0, ЗА, ч, 0 С Ь. ИаВИзСК МсОН, ч, С с. ТФУК, СНС, С А БОг Ру, пиридин. Метиловый эфир За. СЗ до соединения и восстановление Сбкетона превращали в метил3оксобРгидрокси5ахоланоат . В случае восстановительного аминироваиия метил3оксопиперазипом образовывался единственный ЗР изомер . Согласно данным этой работы, соединение может быть перспективным для лечения болезней, связанных с нарушением натрийводородного обмена.