Синтетические блоки для циклопентаноидов из D-рибозы и [2+2]-циклоаддукта дихлоркетена и диметилфульвена

• Автор: Ахметдинова, Наталья Павловна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Уфа
• Количество страниц: 146 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

ЦИКЛОПЕНТЕНОНОВЫЕ ПРОСТАГЛАНДИНЫ НОВЫЕ

СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА.

1.1. Простагландииы в ряду биологически активных соединений. Строение, номенклатура и метаболизм природных простагландинов.

1.2. Циклопентеноновые простагландииы.

1.3. Общие стратегии синтеза простагландинов

1.4. Синтезы ключевых блоков для простагландинов

1.4.1. Лактон Кори и его производные.

1.4.2. Циклопентеноны, циклопентендиолы и другие производные циклопентана
1.5. Синтезы биологически активных циклонентеноновых простагландинов.
1.5.1. Синтез Рв группы А, их производных и аналогов.
1.5.1 Л. Изопростаны.
1.5.1.2. Нейроиростаны.
1.5.1.3. Морские простаиоиды.
1.5.1.3.1. Клавулоны
1.5.1.3.2. Хлорвулоны.
1.5.1.3.3. Пунагландины.
1.5.2. Синтез Рв групп В, С, их производиых и аналогов.
1.5.2.1. Фитопростаны
1.5.3. Синтез РО группы 1, их производных и аналогов.
1.6. Некоторые особенности биологической активности циклопентеноновых простагландинов.
ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
2.1. Блоки для дезоксиД2,Р0. из Эрибозы.
2.1.1. Синтез ,4,5изопропилидендиоксициклопент2сн1 она.
2.1.2. Синтез оксигенированных ди и монозамещенных циклопентаиеновых блоков из ,г4,5изопропилидендиоксициклопент2ен1она
1 О 1 Л
2.2. Подходы к дезоксиД РО2 и его аналогам на основе 2К2циклоаддукта дихлоркетена и диметилфульвена.
2.2.1. Синтез энантиомериых и метилэтилидеп3,3а,6,6атетрагидро циклопентасфуран1 онов.
2.2.2. Ахиральные блоксинтоны для циклоиентаноидов.
2.2.2.1. Синтез метилэтилиден3,За,6,6атетрагидро2Яциклопента6фуран2она.
2.2.2.2. Синтез предшественников дезоксиА,простагландииа Л.
2.2.2.3. Озонолитические трансформации метилэтилиден7,7дихлорбицикло3.2.0гепт2ен6она и его производных
2.2.2.4. Синтез За,6адигидро2Яциклопеита6фуран2,6диона. ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
3.1. К разделу 2.1. Блоки для дезоксиД ,РС.Ь из Орибозы
3.1.1. К разделу 2.1.1. Синтез ,4,5изопропилидендиоксициклопент2ен1она.
3.1.2. К разделу 2.1.2. Синтез оксигенированных ди и монозамещенных циклопентаненовых блоков из ,4,5изопропилиден
диоксициклопент2ен она
3.2. К разделу 2.2. Подходы к дезоксиА РО2 и его аналогам на основе циклоаддукта дихлоркетена и диметилфульвена
3.2.1. К разделу 2.2.1. Синтез энантиомерных и метилэтилидсн3,За,6,6атетрагидро1 Яциклопентасфуран1 онов
3.2.2. К разделу 2.2.2. Ахиральные блоксинтоны для циклоттентаноидов
3.2.2.1. К разделу 2.2.2.1. Синтез метилэтилиден3,За,6,6атетрагидро2Яциклопента6фуран2она
3.2.2.2. К разделу . Синтез предшественников дезокси
ДРС.
3.2.2.3. К разделу 2.2.2.3. Озонолитические трансформации
метилэтилиден7,7дихлорбицикло3.2.0гепт2сн6опа и его производных
3.2.2.4. К разделу 2.2.2.4. Синтез За,6адигидро2Яциклопента
6фуран2,6диона.
ВЫВОДЫ.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


ГЛАВА 1. Простагландины в ряду биологически активных соединений. Простагландины Рв низкомолекулярпые биорегуляторы липидной природы, обладающие чрезвычайно высокой и разнообразной биологической активностью . В количествах, крайне низких, но достаточных для обеспечения физиологических процессов, Рв содержатся практически во всех тканях и органах живых организмов, включая простейших, растения и млекопитающих, и, наряду с циклическими нуклеотидами и ионами Са2, являются основными регуляторными компонентами клетки локальные гормоны. Главная их физиологическая роль состоит в поддержании гомеостатической гармонии организма. Природные РС полиоксигенированные производные гипотетической двадцатиатомной простановой кислоты, атомы С8С которой включены в циклопеитановое кольцо ЦПК с присоединенными к нему двумя боковыми цепями из семи ацепь и восьми или шцепь атомов углерода 6 Схема 1. В соответствии с химической структурой и молекулярноклеточными механизмами действия они подразделяются на две группы циклопентановые Е, Б, Б и циклопеитеноновые А, В, С, 1. В зависимости от количества двойных связей в боковых цепях Рв подразделяют на серии
Биогенетическими предшественниками циклопеитаповых первичных 1Ю являются арахидоновая и другие Сэйкозаполиеновые кислоты. РСН2 с последующими специфичными, в зависимости от органа или и ткани, рсдуктазными и изомеразными энзиматическими трансформациями в соответствующие РО 2. Метаболическая неустойчивость является одним из их характерных свойств и обусловлена регулятивной функцией в организме необходимые ничтожно малые количества после достижения гомеостаза быстро исчезают за счет дезактивации. Метаболизм i viv протекает по трем основным направлениям первоначально под действием энзима РОдегидрогеназы происходит окисление аллильной гидроксильной группы с образованием ненасыщенного кетона 1 и далее под действием РСредуктазы быстрое восстановление трнс,,двойной связи. Схема 2. На основе Рв и их аналогов созданы препараты для родостимулирования и прерывания беременности, лечения заболеваний сердечнососудистой системы и желудочнокишечного зракта, бронхиальной астмы и ряда других воспалительных процессов 3. В настоящее время в ряду простаиоидов особый интерес вызывают высоконенасыщенные циклопентеноновые РС суРО, проявляющие мощные противоопухолевые, противовоспалительные и антивирусные свойства. Фрагментом, определяющим профиль биологической активности в структурах , является группировка ненасыщенного кетона в циклической части молекулы, способная к нуклеофильному присоединению по Михаэлю или Ьфункций биологических систем 4, 5, . Семейство охватывает обширное число представителей каскада арахидоновой кислоты, которые отличаются своим происхождением. Так, А и типов формируются i viv путем дегидратации ЦПК природных, полученных в результате энзиматического окисления арахидоновой и других полиненасыщеиных С кислот, простаглаидинов и . Тп vi образование структур типа наблюдалось при длительном хранении препаратов на основе , например, мизопростола. Подобная дегидратация характерна и для изомерных и изопростаиов Е2 и 2I нового класса простагландинподобных природных соединений, которые образуются в организме человека в результате радикального окисления арахидоновой и эйкозапснтасновой кислот. Они отличаются от природных с шостереохимией боковых цепей отсутствием контроля абсолютной стереохимии хиральных центров при С8, С и С и названы первооткрывателями Морроу и Робертсом изопростанами А2 и 2I . Особый подкласс изопростановых составляют нейропростаны, которые образуются по аналогичной схеме из докозагексаеновой кислоты и могут служить биомаркерами при оценке тяжести заболеваний Альцгеймера и Паркинсона. Названием эти представители обязаны своей характерной особенностью резкому возрастанию их содержания в организме человека под действием нервного стресса . Фитопростаны растительные аналоги , подобно изонростанам, являются продуктами радикальных превращений С полиненасыщенной алиноленовой кислоты без участия энзимов , .