Синтетические трансформации дитерпенового алкалоида лаппаконитина

• Автор: Романов, Василий Евгеньевич
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Новосибирск
• Количество страниц: 146 с. : ил.

Введение

Глава I. Фармакологически ценные природные и синтетические

производные антраииловой кислоты

1.2. Синтетические аптранилаты в качестве фармакологических ценных агентов

1.2.1. Анальгстические агенты

1.2.2. Антигипертензивные и диуретические средства О

1.2.3. Производные антраииловой кислоты активаторы РРА рецепторов

1.2.4. Производные антраииловой кислоты ингибиторы тирозиикиназных

рецептов УБОР типа

1.2.5. Производные антраииловой кислоты антагонисты ССК рецепторов

1.2.6. роизводные антраииловой кислоты ингиби торы вирусных ферментов

1.2.7. Производные антраииловой кислоты агонисты ниациновых рецепторов
1.2.8. Синтез антранилагов производных дифосфоновых кислот
1.3 Производные Замипо2нафтойной кислоты ингибиторы гликоген фосфорилазы 0
1.4 Природные аптранилаты
1.4.1 Растительные алкалоиды
1.4.1.1 Дитсрпеновые алкалоиды аконитов и дельфиниумов
1.4.1.2 Фармакологические свойства дитерпеновых алкалоидовантранилатов
1.4.1.3 Подходы к синтезу аналогов метил ли какоиитина
1.4.1.4 Алкалоиды аптранилаты гармалы Рсжатии Иаппа1а
.4.1.5. Алкалоиды индолпиридохиназолииового типа
1.4.2 Терпсновые соединения
1.4.2.1 Форболовые эфиры, содержащие остаток антраииловой кислоты
1.4.2.2 Аптранилаты тритерпеновых гликозидов
1.4.3 IТептиды, содержащие фрагменты антраииловой кислоты
Заключение
Глава 2. Обсуждение результатов. Синтетические трансформации лаппакоиитина
и метилантраиилата
2.1 Синтез производных метилантраиилата, содержащих олефиновые заместители
2.1.1. Взаимодействие метилового эфира 2ацетиламино5иодбсизойной кислоты с различными олефинами
2.1.2. Синтез производных метил5винилантрапилата, содержащих индолизиновый фрагмент
2.2. Изучение электрофильного замещения в лаппаконитине
2.2.1. Получение нитропроизводных лаппаконитина и 5бромлаппаконитина и их восстановление
2.2.2. Исследование способов получения галогенидов лаппаконитина
2.3 Взаимодействие 5иодлаипаконитина с различнымиолефинами в условиях реакции Хека
2.4 Синтез гибридных структур на основе лаппаконитина
2.5. Синтез Ыацилзамсщснных производных дезацетиллаппаконитина
2.6. Трансформации 5бромлаппаконитина по Ыатому азота
2.7. Некоторые вопросы установления строения синтезированных производных дитергюновых алкалоидов и гетероциклических производных антраниловой кислоты РСЛ
2.7.1. РСЛ 5бромлаппаконитина
2.7.2. Анализ ЛМР спектров синтезированных производных лаппаконитина
2.7.3. Сравнительный анализ химических сдвигов сигналов атомов углерода лаппаконина, лаппаконитина и его производных
2.8. Создание сополимеров на основе производного лаппаконитина
2.9. Фармакологические свойства новых производных дитерпеновых алкалоидов
2.9.1. Антиаритмическая активность производных лаппаконитина
2.9.2. Противовирусная активность
2.9.3.Цитотоксическая активность индолизинсодержащих производных
лаппаконитина и метилантранилата
3. Экспериментальная часть
Выводы
4. Список литературы
5. Приложения
Список сокращений
ГГ Ф тетрагидрофуран ДМФА диметилформамид метилморфолин
Рбг1Ьаз трисдибензилиденацетонлипалладий0хлороформный комплекс
X 9,9диметил4,5бисдифемилфосфинаксантен
азабснзотриазол1ил1,1,3,3тетрамстилуроний гсксафторфоефат
0бензотриазол1илК,КМТГтетраметилуроний тетрафторборат
1 гидроксибснзотриазол
РбРЬзР4 тетракистрифенилфосфинпалладия
РМВОН 4метоксибензиловый спирт
трифторуксусная кислота
третбутилдиметилсилилхлорид
I карбонилдиимидазол
пиридиний тозилат
никотиновые ацетилхолиновые рецепторы
4диметиламинопиридин
ССШ5оЦД5о доза, ингибирующая жизнеспособность опухолевых клеток на С модуляция констант спинспинового взаимодействия протонов и ядер углерода, гест на присоединенные протоны
КССВ константы спинспинового взаимодействия
С1Н , С1Н двумерные гетероядерные корреляционные спектры
Введение


В ряду природных метаболитов находятся растительные алкалоиды дитерпенового и хиназолинового типа, тритерпеновые гликозиды, а также пептиды, продуцируемые грибами и морскими организмами. Синтетические производные антраниловой кислоты представлены агентами, имеющими свойства активаторов РРАЯрецепторов, управляющие углеводным и липидным обменом, ингибиторами вирусных ферментов и агонистами ниациновых рецепторов. Производные антраниловой кислоты флуфенамовая кислота 1, мсфенамовая кислота 2 и меклофенамовая кислота 3 образуют группу неопиодных анальгетиков нестсроилных противовосполительных и жаропонижающих средств. По своему обезболивающему действию эти соединения аналогичны производным салициловой кислоты влияют на синтез иростагландинов контролирующих, в частности, образование тромбов и гормона гистамина расширяющего сосуды и вызывающего приток иммунных клеток к месту воспаления. Кроме того, они могут препятствовать при воспалительных процессах биосинтезу болевых веществ. Флумснамовую кислоту получают при взаимодействии 2хлорбензойной кислоты 4 с 3трифторметиланилином 5 в присутствии карбоната калия и порошкообразной меди 1 схема 1. Конденсацией калиевой соли 2бромбензойной кислоты 6 с 2,3димстиланилином 7 в присутствии ацетата меди II синтезируют мефенамовую кислоту 2 2, а с 2,6дихлор3мети л анилином 8 и бромидом меди II меклофенамовую кислоту 3 3 схема 2
Описаны различные приемы, направленные на увеличение выхода 1арилантраниловых кислот , в частности, ультразвуковое облучение 4, использование пиридина в качестве сокатализатора и проведение реакции в воде 5. Изучение побочных эффектов сульфаниламидных антибиотиков и синтез многочисленных структурных аналогов привели к открытию среди них диуретиков, антидиабетических и антигипертензивиых средств. Таким агентом, принятым в медицинской практике, является фуросемид 9. Его синтез из толуола приведен на схеме 3 7,8. Нуклеофильное замещение одного из двух атомов хлора в кислоте первичным амином региоселективность этой реакции диктуется, повидимому, стерическими затруднениями, создаваемыми сульфамидным заместителем приводит к фуросемиду 9. Пероксисом пролифератор активирующие рецепторы РРАЯ а, 3, б, у являются центральными рецепторами углеводного и липидного обмена. Возможность активации рецепторов псроксисомы, активирующих пролиферацию, ннзкомолекулярными лигандами позволяет эффективно вмешиваться в течение различных расстройств воспалительных процессов, сердечнососудистых заболеваний, сахарного диабета 2ого типа. Исследована большая группа соединений сульфонилсодержащих производных антраниловой кислоты, способных эффективно взаимодействовать с РРАК. При этом в ряде случаев проявляется селективность связывания с конкретными типа и подтипами этих рецепторов. Так, соединение в наномолярной концентрации связывается с РРАЯ а рецепторами ЕСздВ нМ, и РРАЯ у рецепторам ЕСо5 нМ, и значительно слабее связывается с РРАК б рецепторами ЕС5о нМ. Синтез соединения из динатриевой соли 4гидроксибензолсульфокислоты приведен на схеме 4. Большая группа производных антраниловой кислоты предложена в качестве перспективного класса ингибиторов мембранных тирозинкиназных рецепторов УЕвТ 1, 2, 3 типов. С ингибирование указанных рецепторов связываются антиангиогенальные и противоопухолевые свойства соединений. Первая группа производных антраниловой кислоты общей формулы рисунок 1 предусматривала наличие пиридин4илметилыюго заместителя в качестве обязательного структурного фрагмента 0. Варьирование заместителя по амидному атому азота привело к различию в селективности связывания к одному из типов VЕОЕ рецепторов. Например, соединение проявляло большую селективность ингибирования рекомбинантных УЕМ рецепторов 1С5о0. М , а соединение ингибирует УЕОЕ2 рецепторы 1С5о нМ и изофермент 2с9 цитохрома 0 1С5о2. М . Введение азотистых функций в пиридиновый цикл увеличивало аффинитет к рецепторам УЕРО 2ого типа . Так значительный интерес в качестве ингибиторов тирозинкиназных рецепторов вызвали антраниламилные пиридиномочевины , а также соединения, содержащие пиридинНоиовый заместитель при атоме азота типа . Тирозинкиназными ингибиторами являются также 3пиридин4илвинилиндазол5ила. Ммстоксибснзамиды .