Синтез, свойства и биологическое действие гетераалифатических аминоспиртов и их ацилированных производных

• Автор: Зверев, Денис Михайлович
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 125 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ ч

IЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1. Биологическая активность аминосниртов

и их ацилпрованных производных

2. Методы синтеза внцинальных аминосниртов. Стерео

региоселективность

2.1. Реакции конденсации двух молекул, каждая из которых содержит гетероатом

2.1.1. Реакции альдегида или имина со стабилизированным анионом

2.1.2. Реакция конденсации карбонильного соединенеия и имина

2.2. Введение функциональной группы в молекулу, содержащую гетероатом

2.2.1. Введение атома азота
2.2.2. Введение атома кислорода
. Введение в молекулу двух функциональных групп
присоединением по двойной связи
2.4. Превращение функциональных групп
2.4.1. Присоединение нуклеофила к ааминокарбонильному соединению
2.4.2. Присоединение нуклеофила к агидроксиимину
2.4.3. Реакции раскрытия эпоксидного цикла
2.4.3.1. Раскрытие эпоксицикла Инуклеофилами
2.4.3.2. Раскрытие эиоксицикла Онуклеофилами
2.5. Стереохимические особенности методов синтеза вицннальных аминоциклогексанолов
2.5.1. Получение внцинальных ггоаминониклоалканолов присоединением но двойной связи
2.5.2. Получение внцинальных щсаминоциклоалканолов путем гидролиза соединений, содержащих гетероциклический фрагмент
2.5.3. Методы получения из лгрянсаминоциклоалканолов .
2.5.3.1. Изомеризация на гетерогенных катализаторах
2.5.3.2. Обращение конфигурации при атоме углерода цикла аминоциклоалканолов
2.5.3.3. Другие методы синтеза вицинальных мсаминоспиртов
2.6. Другие методы получения аминоспиртов
.ОБСУЖДЕНИЕРЕЗУЛЬТАТОВ
1 .Синтез аминоспиртов оксиэтиленового яда
I.1 .Синтез аминоспиртов оксиэтиленового ряда из гликолей
1.2.Синтез 22Ы,Чдиалкиламиноэтоксиэтанолов раскрытием
1,4диоксана
2.Синтез ядсаминоспиртов циклогексанового ряда
2.1.Синтезщралс2алкиламиноциклогексанолов раскрытием
окиси циклогексена первичными аминами
2.2. Синтез ллс2алкилалкиламиноциклогексанолов
2.3.Синтез ицс22диалкиламцноэтокси и люис222диалк1шаминоэтоксиэтоксициклогексанолов раскрытием окиси циклогексена аминоспиртами
3.Синтез гмеаминос1шртов циклогексанового ряда
4.Конфигурация аминоспиртов циклогсксанового ряда
5.Синтез аминоэфнров гетераалифатического ряда
5.1 .Синтез аминоэфиров циклогексанового ряда
5.2.Синтез аминоэфиров оксиэтиленового ряда с различной
длиной цепи
6.Биологическая активность синтезированных соединений
1П.ЭКСПЕРИМЕНТАЛМ1АЯ ЧАСТЬ
1. Синтез аминоспиртов оксиэтиленового ряда
2. Синтез аминоспиртов циклогексанового ряда
3. Синтез хлорангидридов карбоновых кислот
4. Синтез аминоэфиров циклогексанового ряда
5. Синтез аминоэфиров оксиэтиленового ряда
ВЫВОДЫ
ПРИЛОЖЕНИЕ
ЛИТЕРАТУРА


Среди новых гетераалифатических аминоспиртов и их производных обнаружены малотоксичные вещества с высокой антиаритмической активностью. Способ синтеза диалкиламиноспиртов оксиэтиленового ряда с различной длиной гетераалифатичсской цели, соединяющей функциональные группы, из доступных гликолей и 1,4диоксана. Способ синтеза 22диалкиламиноэтилалкиламиноциклогексанолов реакцией алкшшрования 2алкиламиноциклогексанолов. Общий метод получения тшодиалкиламиноциклогексанолов с различной длиной и гетероатомом в гетераалифатичсской цепи реакцией стереонапрвлеиного раскрытия цикла окиси циклогексена 22диалкиламиноэтанолами, 22дпалкиламиноотоксиэтанолами, аминами и диаминами. Способ получения щсдиалкиламиноциююгексанолов из соответствующих производных анедиалкиламиноцнклогексанолов в среде концентрированных неорганических кислот и стереохимические особенности протекания реакции. Методы получения 1т и Оацилированных производных аминоспиртов гетераалифатического ряда с различной длиной цени, гетероатомами и циклогексановым кольцом в спейсере. Биологическая активность синтезированных аминоспиртов, аминоампдов и аминоэфиров и установленная закономерность зависимости биологической активности соединений от структуры. Активное изучение химии аминоспиртов определяется особым вниманием к этой группе соединений, которые широко используют для конструирования сложных природных и ценных синтетических биологически активных соединений 1. Большое количество синтетических молекул, используемых в качестве лекарств или фармакологических агентов, содержит вицииальный аминоспиртовый фрагмент. Наличие такого фрагмента и его абсолютная конфигурация играют существенную роль при проявлении биологической активности молекулы. Известно, что в число действующих лекарств включены как сами аминоспирты, так и их производные по амитто и гидроксильным группам, проявляющие разнообразную биологическую активность димедрол, адреналин и адрсномиметики, 3адреиоблокаторы анаприлин и атснолол, местный анестетик новокаин, антибиотики левомицетин, лпнкомпцин и другие 2. Недавно обнаружен дополнительный важный аспект биологического действия вицинальных аминоспиртов и оксиранов, базовых реагентов для их получения их бесспорное участие в метаболизме ненасыщенных канцерогенов полпциклические олефины в живых организмах под действием ферментов трансформируются в оксираны, последние далее подвергаются раскрытию эпоксидного цикла при взаимодействии с азотсодержащими фрагментами белковых молекул 3. Участие аминоспиртов в метаболизме канцерогенов привлекло дополнительное внимание к разработке методов их получения в мягких, приближенных к функционированию живого организма, условиях 1, 4. В настоящем обзоре обсуждается биологическое действие и методы синтеза аминоспиртов и их ацилированных производных. Роль аминоспиртов весьма значительна в литературе описано множество примеров встречающихся в природе соединений, а также большое число фармакологически активных молекул, которые содержат аминоспиртовую часть. Бестатнн 1 проявляет иммуномодуляторную активность и используется в химиотерапии раковых клеток 5, лактон А1В 2 применяется при лечении гастрита 6. Пептндомиметики наиболее распространены среди синтетических фармакологически активных соединений, содержащих вицинальный амшюеппртовой фрагмент. Эта группа пептидных аналогов представлена ингибитором IV1 протеазы 7, сахинавиром 3. Соединение сфингозин относится к гликосфинголипидам и жизненно важен для клеточных процессов, таких как рост, дифференциация и иммунный ответ 8. Некоторые соединения, полученные на основе эпоксидов, например, спирты 8, 9 проявляют большую фунгицидную активность, чем известный препарат флуконазол , также имеющий аминоспиртовую природу. Большое число работ , посвящено разработке методов синтеза новых ингибиторов ВИЧпротеазы, которые играют важную роль в борьбе со СПИДом. Серия ингибиторов ВИЧпротеазы включает структуру С2 симметричного аминодиола и получена из аминокислот в качестве стартового материала . Один из аминодиолов представляет собой селективный ингибитор ВИЧпротеазы, он действует против ВИЧ1 и ВИЧ2.