Виртуальный скрининг библиотек органических структур на основе одноклассовой классификации

• Автор: Карпов, Павел Владимирович
• Шифр специальности: 02.00.03, 02.00.16
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 204 с. : ил.

Содержание
Введение

Глава 1. Обзор литературы .

1.1. Виртуальный скрининг.

1.1.1. Концепция молекулярного подобия.

1.1.2. анализ.

1.2. Одноклассовая классификация

1.2.1. Искусственные нейронные сети

1.2.2. Одноклассовая машина опорных векторов.

Глава 2. Методологические разработки

2.1. Модифицированные дескрипторы Кархарта.

2.2. Концепция непрерывных молекулярных полей
2.3. Разработка алгоритмов проведения виртуального скрининга на
основе одноклассовой классификации.
2.3.1. Выравнивание структур по методу
2.3.2. Оценка качества классификационных моделей.
2.3.3. Алгоритм построения одноклассовых моделей.
2.3.4. Программный комплекс .
2.3.5. Искусственные нейронные сети
Глава 3. Оценка применимости метода одноклассовой классификации к задачам органической химии
3.1. Результаты моделирования лигандов базы
3.2. Моделирование ингибиторов трипсина
3.3. Выбор оптимальных параметров классификатора.
3.3.1. Искусственные нейронные сети.
3.3.2. Одноклассовая машина опорных векторов
3.4. Одноклассовыс модели для ингибиторов каспаз
Глава 4. Применение одноклассовой классификации к органической химии.
4.1. Спектр биологической активности
4.1.1. Программа
4.1.2. Одноклассовые модели лигандов базы Вii . . .
4.2. Виртуальный скрининг ингибиторов IV.
4.2.1. Построение одноклассовых моделей
4.2.2. Построение регрессионных моделей .
4.2.3. Построение двухклассовой модели по прогнозу мутагенности
4.2.4. Виртуальный скрининг ингибиторов IV.
4.2.5. Результаты виртуального скрининга.
Выводы.
Литература


Ко второму методы поиска но подобию , и различные iiv ivi ii количественные соотношения структура активность модели, которые применяют тогда, когда известен набор действующих на биомишень лигандов V i vi i. В данной диссертационной работе рассматриваются методы виртуального скрининга на основе структур лигандов, табл. Их, в свою очередь, часто делят на две группы, рис. Первая из них охватывает методы условно назовм их локальными, основанные на использовании статистических моделей, построенных на базе векторов дескрипторов обыч Рис. Примеры структур, найденных с помощью но локальных методы Ган иртуального скрининга н ставших лекарствами. ФриВильсона . Регрессионные методы этой группы чаще используются на этапе оптимизации соединениялидера. Примером классификационных методов из этой группы, является широко используемая для расчета спектра биологической активности программа . Вторая группа охватывает методы, основанные на концепции молекулярного подобия , когда структуры сравниваются как неделимые целые условно назовм такие методы глобальными. Как правило, в реальных задачах используется комбинация нескольких подходов для виртуального скрининга. Это позволяет нивелировать недостатки каждого из них по отдельности. В частности, простые фильтры, отсеивающие потенциально неактивные структуры, строятся на основе топологического двухмерного описания молекулярных систем 2. Каптоприл. Ампремавир, ВИЧ Занамивир. К, 0. М К 0Д0. Таблица 1. Методы виртуального скрининга, основанные на структуре известных активных соединений ЬВУЗ . Методы структурного подобия поиск по сходству молекулярных отпечатков поиск но близости в дескрипторном пространстве биоизостернын анализ подструкгурнын поиск. Концептуальная простота и высокая производительность. Тяготение к уже известным классам химических соединенгй невозможность учта физикохимических характеристик. Методы ЗБструюурного подобия ЗОфармакофорное моделирование методы подобия ЗЕформы молекул. Способность находить новые структурные хемотипы на основе структур известных молекул. Повышенные требования к вычислительным ресурсам. Специальные методы анализа данных, включая АИанализ регрессионны анализ нейросетевое моделирование методы опорных векторов, мэппинга самоорганизующиеся карты, рекурсивного разбиения и др. Высокая производительность, возможность наглядного представления результатов анализа. Возможность моделирования комплексных видов активности, связанных с метаболизмом токсичность, мутагенность. Обучающая выборка должна быть репрезентативна. Для некоторых видов сложность интерпретации результатов анализа. Рис. Методы виртуального скрининга, основанного на знании структур лигандов 4. Хотя целесообразность и физический смысл топологических, фрагментных, индикаторных и других дескрипторов порой ставится иод сомнение, модели на их основе зачастую более эффективны, чем модели, построенные с использование трхмерной структуры молекул 3 . Общим пожеланием ко всем методам виртуального скрининга является т. Рациональная основа поиска по молекулярному подобию постулируется в утверждении, что структурно близкие соединения будут обладать схожими свойствами , . В рамках поиска по подобию iii выбирается некоторая структура, проявляющая физиологическую активность, и электронная база структур ранжируется по убыванию выбранной меры сходства представленных в ней молекул с данной реперной структурой . В результате получается список, на верху которого находятся наиболее перспективные подобные реперной молекуле структуры. Поскольку структурно близкие соединения проявляют схожую биологическую активность, то есть шанс, что отобранные структуры будут также активны. На рис. На рис. Рис. Успешный поиск антагониста ЬРА с применением ЬВУЯ. Слева направо известный антагонист, структура которого использовалась как реперное соединение затем структура, отобранная в результате поиска по подобию на молекулярных отпечатках результат подструктурного поиска новое соединениелидер. Приведены значения С. Для определения и анализа молекулярного сходства первоначально определяется химическое пространство , в которое помещают рассматриваемые структуры.