Синтез функционализированных по нижнему ободу n-трет-бутил(тиа)каликс[4]аренов и изучение их взаимодействия с рядом дикарбоновых, α-гидрокси- и α-аминокислот

• Автор: Агафонова, Мария Николаевна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Казань
• Количество страниц: 146 с. : ил.

ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. СИНТЕТИЧЕСКИЕ РЕЦЕПТОРЫ НА ОСНОВЕ ТИАКАЛИКСпАРЕНОВ НА АМИНО, ГИДРОКСИ, КАРБОНОВЫЕ И ДИКАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Синтетические рецепторы на основе каликспарснов

1.1.1 Сульфоиатокаликспарены.

1.1.2 Каликспарены, функционализированные азотсодержащими фрагментами

1.1.3 Каликс1парепы, содержащие ароматические, сложноэфирные и алкилыше заместители

1.1.4 Фосфорсодержащие каликспарены

1.1.5 Рецепторы на основе каликспаренов, содержащие металлокомнлексные фрагменты

1.1.6 Хиральные каликс4арены

1.1.7 Пептид о и гликокаликсарепы.

1.2 Синтетические рецепторы на основе тиакаликс4ареиа

1.2.1 Бисмакроциклические рецепторы на основе тиакаликс4аренов.
1.3 Биологическая активность тиакалпкспарснов и сенсорные и транспортные системы на их основе.
1.3.1 Противовирусная активность.
1.3.2 Антибактериальная активность.
1.3.3 Противоопухолевая активность.
1.3.4 Антитромботическая активность
1.3.5 Распознавание белковых молекул.
1.3.6 Каликсарены в лечении и предупреждении нейродегенеративиых заболеваний .
1.3.7 Каликсарены как составные части транспортных систе.и и молекулярных наноустройств
ГЛАВА 2. СИНТЕЗ РЯДА ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫХ ПО НИЖНЕМУ ОБОДУ 1иемБУТИЛТИАКАЛИКС4ЛРЕНОВ И ИЗУЧЕНИЕ ИХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ С РЯДОМ АМИНО, аГИДРОКСИ И ДИКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
2.1 Молекулярный дизайн производных птретбуплтиакаликс4аренов, содержащих фрагменты для связывания дикарбоновых, агндроксн и аминокислот
2.1.1 Молекулярный дизайн производных птретбутилкаликс4арена, содержащих алкильные, арильные, сложноэфирные и пенпафторфенильные фрагменты
2.1.2 Молекулярный дизайн производных птретбутилтиакаликс4аренов, содержащих ааминофосфонатные фрагменты
2.2 Синтез функиионализироваиных по нижнему ободу птретбутилтиакаликс4арснов, содержащих алкильные, пентафторфеннльные, еложноэфириме и ааминофосфонатные фрагменты.
2.2.1 Синтез 1,3дизамещенных по нижнему ободу птретбутилкаликсаренов, содержащих алкильные, арильные, пентафторфеиилыте и сложноэфирные фрагменты
2.2.2 Функционализация птретбут ил т и а кал икс4арен о в ааминофосфонатными фрагментами
2.3 Комнлексообразующие свойства функциоиализированных производных нтретбутилтиакаликс4аренов по отношению к аамнно, агндрокси и дикарбоновым кислозам.
2.3.1 Индуцированный фуикционализированными тиакаликс4аренами мембранный транспорт дикарбоновых, агидрокси и ааминокислот.
2.3.2 Исследование комнлексообразующей способности аминофосфонатов на основе птретбутилтиакаликс4арена методом УФспектроскопии
2.3.3 Исследование комплексообразующей способности фосфорильных производных птретбутилтиакаликс4ареноб методом ВЭЖХ.
ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
3.1 Синтез и подготовка исходных реагентов н растворителей
3.2 Приборы и методы эксперимента.
3.2.1 Проведение мембранной экстракции.
3.2.2 Определение констант устойчивости комплексов каликсаренкчслота методом УФспектроскопии
3.2.3 Определение кислот методом обращеннофазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ БИБЛИОГРАФИЧЕСКИХ ИСТОЧНИКОВ
СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ И СОКРАЩЕНИЙ
аланин
аргинин
аспарагин
аспарагиновая кислота
i концентрация субстрата в принимающей фазе, мольл
Корреляционная спектроскопия i
Су цистеин
глицин
i гистидин
I изолейцин
величина потока субстрата, кмольсМ
Касс константа ассоциации
лейцин
лизин
Спектроскопия с использованием ядерного эффекта Овсрхаузсра ЯЭО v
фенилаланин
пролин
Спектроскопия ядерного эффекта Оверхаузера ЯЭО во вращающейся системе координат i v
площадь мембраны, см
серии время, ч
Тфтриптофан
V валип
е коэффициент усиления потока
Xудельная электропроводность, Ом м
БСА бычий сывороточный альбумин
ВЭЖХ высокоэффективная жидкоептя хроматография
ДМСО димстилсульфоксид
МКПК мононуклеарные клетки периферической крови
ППР или поверхностный илазмонный резонанс
ФРЭС или V фактор роста эндотелия сосудов v i ЯМР ядерный магнитный резонанс.
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность


По определению, данному Крамом, хозяин рецептор это органическая молекула или ион, чьи центры связывания конвергируют сходятся в комплексе, гость субстрат это молекула или ион, чьи центры связывания дивергируют расходятся в комплексе , . Среди представленных на сегодняшний день синтетических рецепторов наиболее удобными синтетическими платформами для разработки биомиметических систем являются макроциклические соединения рис. Макроциклическая структура открывает возможность для оптимизации геометрии участков связывания в рецепторе с целью достижения комплементариости взаимодействия хозяина с гостем . Калнкспарены и тиакаликспарены с их уникальной трехмерной конформационно подвижной структурой активно используются для получения молекулхозяев 2, . Благодаря ряду преимуществ, а именно, доступности исходных макроциклов одностадийным синтезом, низкой токсичности и широкой возможности химической модификации 9, каликспарены найти применение в различных областях от создания молекулярных транспортных и самособирающихся систем до катализа и технологий разделения и концентрирования. Рис. Примеры различных синтетических платформ, используемых в качестве основы для создания искусственных рецепторных структур а макроциклы на основе ароматических фрагментов, б супрамолекулярные структуры . Особый интерес у исследователей вызывает возможность использования каликспаренов для молекулярного распознавания биологически значимых субстратов. В рамках литературного обзора рассмотрены пути дизайна синтетических рецепторов для распознавания карбоновых, дикарбоновых, агидрокси и ааминокнелот, а также влияние структурных и геометрических факторов на селективность и эфективность связывания, применение этих соединений в медицине, фармакологии и химической технологии. Хронологически для распознавания сферических катионов были созданы сначала краунэфиры и криптанды, затем, по мере усложнения связываемых субстратов, были синтезированы циклодекстрины, каликсарены, кукурбитурилы и другие циклофаны, на основе которых в дальнейшем создавались уже болсс сложные надмолекулярные структуры. Соединения, содержащие внутримолекулярные полости, с самого момента своего открытия вызывают неугасающий интерес у различных исследовательских групп благодаря своим комплексообразующим свойствам , ,. Была показана способность каликс4резорцинарена 1 с гидрофобными углеводородными цепями на нижнем ободе к селективному связыванию глутаровой кислоты 2 в хлороформе за счет двухточечного водородного связывания молекулы гостя . Структура комплекса была подтверждена данными ЯМР С, двумерной НИС, НН и НН спектроскопии. В ИКспектре комплекса раствор в ССЦ наблюдается полоса валентного колебания v при см1, свидетельствующая о наличии карбоксильных групп, связанных водородной связью. Следует отметить, что в полярных растворителях дейтероацетон и смесь I , конкурирующих в образовании водородных связей, комплексообразоваиие зарегистрировано не было. Константа устойчивости комплекса 1 с глутаровой кислотой 2 на два порядка больше констант устойчивости комплексов с более слабыми пимелиновой 3 и валериановой 4 кислотами. Комплексообразоваиие дикарбоксилатов с тетракисфснилимидиниевой солыо 5 на основе каликс4резорцинарена изучено в работе . Методом ЯМР Н титрования в метаноле и в воде была определена стехиометрия комплекса с 5нитроизофталатом аммония, равная . В метаноле реализуется взаимодействие субстрата с верхним ободом кавитанда, тогда как в воде одна из двух молекул изофталата связывается таким образом, что г идрофобное ароматическое кольцо оказывается включенным в полость рецептора. Заряженные серосодержащие группы активно применяются при конструировании рецепторов для связывания карбоновых и аминокислот. Транспорт триптофана и фенилаланина из кислой среды в щелочную был осуществлен против градиента их концентрации с помощью отрицательно заряженного динонилсульфоната . Был описан массоперенос ааминокислот, таких как аргинин и гистидин, из водной фазы с 3 через мембрану, содержащую раствор ди2этилгекснлсульфосукцината в хлороформе, в принимающую фазу с .