Блоки для циклопентаноидов. Синтез (±)-11,16-дидезоксимизопростола, энантиомерно чистых простагландинов F1α и E1

• Автор: Лоза, Владимир Валерьевич
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Уфа
• Количество страниц: 120 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Общие сведения о простагландинах

1.2. Классические синтезы природных Рв

1.2.1. Синтез РвЕ, и сИв2а

1.2.2. Синтез сИРС2а и РСЕ2 по Кори

1.2.3. Синтез сС2а по КориНойори

1.2.4. Синтез РСР2а по Вудворду

1.3. Синтез энантиомерно чистых Рв и аналогов

двухкомпонентным сочетанием
1.3.1. Синтез РОЕ из диметилового эфира пробковой кислоты
1.3.2. Синтез ,дегидропроизводных РОЕьРОЕ2, РОРа и РСР2а
1.4. Синтез РО трехкомпонентным сочетанием
1.4.1. Синтез метилового эфира РвЕг
1.4.2. Синтез 5,6дегидроаналога РОЕ2
1.4.3. Синтез метилового эфира РОЕ
1.5. Синтезы Рв с участием переходных металлов
1.5.1. Синтез метилового эфира РОЕ2 внедрением металлокарбена
1.5.2. Стереоселсктивный синтез РОР2а Ипромотируемой циклизацией
1.6. Лактон Кори в синтезе энантиомерно чистых Рв
1.6.1. Методы синтеза лактона Кори и производных
1.7. Комбинированные подходы в синтезе Рв
1.7.1. Синтез метилового эфира РОЕ2с использованием реакций карбснов Фишера и стратегии двухкомпонентного сочетания
1.7.2. Синтез метилового эфира РСЕ
двухкомпонентным сочетанием на полимерной подложке
1.7.3. Синтез РСР2а из лактона Кори по реакции кросссочетания
1.8. Резюме
ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
2.1. Блоки для брефельдина А
Синтез 5метил фу ран25она и его дигидропроизводного
2.2. Блоки для 7оксабицикло2.2.1гептановых аналогов простагландинов
2.2.1. Восстановление диизобутилалюминийгидридом продуктов циклораскрытия За4,7Я,7а5За,4,7,7атетрагидро4,7эпокси2бензофуран1,3диона аметилбензиламином
2.3. Ахиральные блоки
2.3.1. Синтез этилового эфира ,дидезоксиметил9оксопроста1ЪЕ2,Едиеновой кислоты
2.3.2. Апробация конвергентного подхода к дезоксимизопростолу сочетанием блоков по МаЬуое
2.4. Лактон Кори и родственные соединения
2.4.1. Расщепление лактондиола Кори через диастереомерные ацетали
2.4.2. О синтетическом потенциале подхода
2.4.3. Энзиматический вариант разделения энантиомеров
лактондиола Кори
2.4.4. Об энантиомерной чистоте синтезированных блоков
2.5. Синтез простагландинов Р1а и Е
ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
3.1. К разделу 2.1.
3.2. К разделу 2.2.1.
3.3. К разделу 2.3.1.
3.4. К разделу 2.3.2.
3.5. К разделу 2.4.1.
3.6. К разделу 2.4.2.
3.7. К разделу 2.4.3.
3.8. К разделу 2.5.
ВЫВОДЫ ИЗ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


При этом, в подавляющем большинстве, ключевые блоксинтоны, как и целевые природные соединения должны быть хиральными. В соответствии с вышесказанным в работе нами разработаны новые хиральные блоки для брефельдина А, 8С,6, предложены методы оптического разрешения рацемических лактона Кори и родственных соединений, реализованы схемы полных синтезов РвР и РОЕ из ахиральных блоков получен аналог практически важного дезоксимизопростола. Химия простагландинов подробно обсуждена в многочисленных обзорных статьях и монографиях. Последние достижения в области синтеза производных и аналогов Рв неизменно опираются на классические подходы, подходы двухкомпонентного сочетания и, в особенности, на методологию трхкомпонентного сочетания. Однако полные синтезы РвР и РвЕ в последние десять лет почти не выполнялись. Р1аибольшие же достижения в области синтеза рацемических и энантиомерно чистых простагландинов приходятся на годы. Поэтому в русле обсуждаемого в обзоре материала подробно, в хронологическом порядке рассматриваются основополагающие подходы к простагландинам. В первую очередь рассматриваются синтезы, основанные на классических и принципиально интересных схемах, использующих комбинированные подходы. Рв, опирающимся на методологию двух или трехкомпонентного сочетания. В отдельном разделе обзора рассмотрены методы получения оптически чистого лактона Кори, ключевого в данной работе блоксинтона для синтеза Рв. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научноисследовательских работ ИОХ УНЦ РАН по темам Синтез и исследование хлорсодержащих циклопенганоидов и родственных структур, модифицированных простаноидов, эпотилонов и их аналогов номер государственной регистрации . Дизайн и направленный синтез органических молекул с заданными свойствами номер государственной регистрации . Президиума РАН Направленный синтез веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе, ФЦП Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научнотехнологического комплекса России на годы Федерального агентства по науке и инновациям госконтракт . ФЦП Научные и научнопедагогические кадры инновационной России Министерства образования и науки на годы госконтракт . ГЛАВА 1. Простагландины важнейший класс низкомолекулярных биорегуляторов. Их открытие, пришедшееся на годы, не ознаменовалось бурным развитием синтетических подходов к этим соединением, так как изза высокой лабильности последних установление их структуры оставалось сложной задачей. Однако по мере установления строения в годах и осознания крайне важной роли простагландинов в организме человека, к исследованию физиологической роли простагландинов подключалось все большее количество исследователей, что закономерно привело к развитию синтетической химии простагландинов 13. По своей химической природе простагландины являются оксигенированными полиненасыщенными жирными кислотами, содержащими циклопентановое кольцо. Их часто рассматривают как производные гипотетической простановой кислоты, которая служит основой номенклатуры простагландинов 2. Вицинальные боковые заместители всегда имеют ярднсконфигурацию относительно циклопентанового кольца. При этом заместитель ориентированный под плоскость циклопентанового кольца принято называть ацепью, в то время как заместитель ориентированный над плоскостью кольца называют соцепыо. Эти цепи могут иметь различную степень ненасыщенности. Циклопентановое кольцо также может выглядеть поразному в зависимости от типа Рв, которому оно принадлежит. Рв, которые указывают серию Рв. РОИ Рв. Рис. Основные типы простагландинов
СООН
РО
он
Рис. Образование Рв в организме происходит из полиненасыщенных С жирных кислот. Эти кислоты, в частности арахидоновая АА, в виде сложных эфиров с фосфолипидами входят в состав биологических мембран 1,4. На первом этапе АА высвобождается под действием фосфолипаз, далее следует свободнорадикальное окисление АА с образованием промежуточных пероксидов Рввг и РОТЬ которые последующими энзиматическими трансформациями превращаются в соответствующие простагландины схема 1.