Синтез, свойства и биологическая активность диаллил(дибензин) 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов и их производных

• Автор: Зорина, Алевтина Анатольевна
• Шифр специальности: 15.00.02
• Научная степень: Кандидатская
• Количество страниц: 149 с.

Глава 1. Синтез, структура и химические реакции диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов (обзор
литературы)
1.1. Синтез диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов
1.2. Структура диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан1,3-дикарбоксилатов
1.3. Химические свойства диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов
1.3.1. Дегидратация диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов
1.3.2. Взаимодействие диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с мононуклеофильными реагентами
1.3.3. Взаимодействие диалкил 2-арил-б-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с бинуклеофильными реагентами
1.4. Биологическая активность диалкил 2-арил-б-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов и их производных
Глава 2. Синтез, строение и свойства диаллил(дибензил) 2-арил-б-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3 -дикарбоксилатов
2.1. Синтез и строение диаллил(дибензил) 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов
2.2. Взаимодействие диаллил(дибензил) 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с мононуклеофильными реагентами

2.3. Взаимодействие диаллил(дибензил) 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с бинуклеофильными реагентами
2.3.1. Взаимодействие с гидразином
2.3.2. Взаимодействие с фенилгидразином
2.3.3. Взаимодействие с гидроксиламином
2.3.4. Взаимодействие с о-фенилендиамином
2.4. Взаимодействие диаллил(дибензил) 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с тиосемикарбазидом
2.5. Взаимодействие диаллил(дибензил) 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с гидразидом салициловой кислоты
Глава 3. Экспериментальная часть
Глава 4. Биологическая часть
4.1. Противовоспалительная активность
4.2. Влияние на ЦНС
4.3. Миорелаксирующая активность
4.4. Острая токсичность
4.5. Гипогликемическая активность
4.6. Противомикробная активность
Выводы
Список литературы
Актуальность работы. Одной из основных проблем фармацевтической химии является синтез биологически активных соединений с малой токсичностью. При этом значительное внимание уделяется веществам, имеющим структурные аналоги с природными соединениями. В этом смысле интерес представляют функциональные производные гидроксиметилциклогексанона, которые близки по структуре к терпеновым соединениям, а именно - диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилаты (Р-циклокетолы). Наличие в структуре Р-циклокетолов карбонильной, гидроксильной и двух сложноэфирных групп открывает большие возможности для синтеза на их основе различных производных и гетероциклических систем.
Согласно литературным данным, Р -циклокетолы и их производные обладают различными видами биологической активности. Несмотря на то, что диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3дикарбоксилаты вызывают пристальный интерес со стороны химиков и фармакологов, соединения данного класса изучены недостаточно. В литературе имеются сведения о синтезе и химических свойствах диметил-, диэтил-, диизопропил-, диизобутил- и ди-шре/л-бутил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоцшслогексан-1,3-дикарбоксилатов, данные по соединениям, содержащим кратную связь или ароматический заместитель в алкоксикарбонильном фрагменте отсутствуют.
Продолжая синтез Р -циклокетолов с целью поиска среди них биологически активных соединений, представляло интерес ввести в положения 1 и 3 алицшсла фармакофорные аллилоксикарбонильные или бензилоксикарбонильные группы и оценить, каким образом данные структурные отличия повлияют на химические свойства и биологическую активность диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов.
2.2 ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ДИАЛЛИЛ(ДИБЕНЗИЛ) 2-АРИЛ-6-ГИДРОКСИ-6-МЕТИЛ-4-ОКСОЦИКЛОГЕКСАН-1,3-ДИКАРБОКСИЛАТОВ С МОНОНУЮШОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ.
При изучении химических свойств соединений (1,11 а-х) представляло интерес провести реакции с ароматическими и алифатическими аминами. Из литературных данных известно, что аминирование р-циклокетолов протекает по карбонильной группе алицикла с образованием диалкил 2-арил-4-ариламино-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилатов или диалкил 2-арил-4-ариламино-6-метил-3,5-циклогексадиен-1,3-дикарбоксила-тов [9, 10, 12, 45-50]. От нуклеофильности амина зависит необходимость применения кислотного катализатора и выходы продуктов.
Мы изучили взаимодействие диаллил(дибензил) 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с такими ароматическими аминами как анилин, м-толуидин, п-толуидин и п-хлоранилин.
Согласно литературным данным, кетолы при кипячении с ароматическими аминами в соотношении 1:1 в толуоле в течение 5-8 часов в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты (2% от объёма растворителя) образуют циклогексены [45-50]. При повышении количества используемой в реакции уксусной кислоты с 2 до 9% наряду с аминированием протекает дегидратация кетолов, что приводит к образованию циклогексадиенов [45, 47].
Проведённые нами исследования показали, что во всех случаях единственными продуктами реакции являются диаллил(дибензил) 2-арил-4-ариламино-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилаты (Ша,б, И/а-е) (табл.З) [102, 103]. Предпринятая нами попытка замены растворителя толуола на этанол, привела к уменьшению времени протекания реакции до 4-5 часов и увеличению выхода продуктов реакции, что, по-видимому, объясняется лучшей сольватирующсй способностью последнего по сравнению с толуолом.