Информационная технология прогноза фармакологической активности химических соединений

• Автор: Васильев, Павел Михайлович
• Шифр специальности: 14.00.25
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2009
• Место защиты: Волгоград
• Количество страниц: 464 с. : ил.

Список условных обозначений

2D — двухмерный

3D — трехмерный

ADMET — adsorption, distribution, metabolism, excretion, toxicity; всасыва-

ние, распределение, метаболизм, выделение, токсичность CAS - информационная система «Chemical abstracts service»

CoMFA - comparative molecular field analysis, сравнительный анализ мо-

лекулярного поля

CoMSIA - comparative molecular similarity index analysis, сравнительный

анализ молекулярного сходства HIT QSAR - hierarchical information technology QSAR, иерархическая информационная технология QSAR-анализа HQSAR - hologram QSAR, QSAR-анализ на основе голограмм химиче-

ских структур

HTS - high-throughput screening, высокопроизводительный скрининг

LBDD - ligand-based drug design, дизайн лекарств на основе структуры
лигандов
MFTA - molecular field topology analysis, анализ топологии молекуляр-
ного поля
ММ - molecular modeling, молекулярное моделирование
PASS - prediction of activity spectra for substances, прогноз спектра ак-
тивности соединений PLS - partial least squares, метод частичных наименьших квадратов
QL - QSAR language, язык для QSAR
QSAR - quantitative structure-activity relationships, количественные соот-
ношения «структура-активность»
SBDD — structure-based drug design, дизайн лекарств на основе структу-
ры биомишени БАД - биологически активная добавка
ГАМК - гамма-аминомасляная кислота

ДД — дескриптор длины
ДС - дескриптор связи
ИПС - информационно-поисковая система
ИТ - информационная технология
ПОЛ — перекисное окисление липидов
СД — структурный дескриптор
СУБД - система управления базами данных
ТМ - трансмембранный домен рецептора
ТРО - теория распознавания образов
ФДЭ цАМФ - фосфодиэстераза циклического аденозинмонофосфата ЦНС - центральная нервная система

Оглавление
Введение
Г лава 1. Компьютерные технологии в поиске фармакологически активных
веществ (обзор литературы)
1.1. Развитие методов скрининга биологически активных соединений
1.2. Проблемы поиска новых лекарственных веществ
1.3. Методы т $Шсо в поиске новых фармакологически активных соединений
1.4. Российские системы поиска т $Шсо биологически активных веществ
1.5. Недостатки систем поиска т вШсо биологически активных соединений
Глава 2. Материалы и методы исследований
2.1. Банки данных по структуре и фармакологической активности известных лекарственных и биологически активных веществ
2.2. Банк данных по структуре канцерогенных соединений
2.3. Новые химические соединения
2.4. Методы экспериментального изучения фармакологической активности
2.5. Банки данных по структуре и фармакологической активности новых химических соединений
Глава 3. Теоретические основы, методы и программы информационной
технологии компьютерного прогноза фармакологической
активности химических соединений «Микрокосм»
3.1. Теоретические концепции
3.2. Язык С)!, фрагментарного кодирования структуры химических соединений
3.3. Методы и стратегии прогноза
3.4. Фармакофоры-образы

связывания АМРА-рецептора и в сайты связывания субъединиц NMDA-рецептора, в открытой и закрытой формах. Для структур, успешно прошедших докинг, рассчитывались значения NMDA-антагонистической и позитивной АМРА-модулирующей активностей на основании 2D-QSAR-3aBHCHMOCTen, полученных с помощью программ MFTA [Палюлин В. А. и др., 1997] и NASAWIN [Baskin I. I. et al., 1997], и 3D-QSAR-3aBiicnMOCTeM, полученных с использованием пакета SYBYL и подхода CoMFA. Как итоговый результат, был найден и запатентован новый класс соединений для лечения нейродегене-ративных заболеваний [Патент РФ 2106864, 1998; US patent 6187785, 2001] и показано, что относящийся к этому классу препарат димебон может применяться для лечения болезни Альцгеймера [Палюлин В. А. и др., 2007, 2007а].
Центральной парадигмой современной молекулярной фармакологии является концепция биомишени [ГОРАС, 2008], согласно которой активность соединения определяется его связыванием со специфической макромолекулой, а возникающие конформационные изменения служат основой для формирования итогового фармакологического эффекта; с сайтом взаимодействует только комплементарная часть низкомолекулярного лиганда, «фармакофор». При такой постановке задачи для адекватного применения 3 D-методов должны соблюдаться следующие граничные условия [Leach A. R., 2001; Иванов А. С., 2008]: 1) похожие соединения связываются похожим образом; 2) молекулы взаимодействуют в одной конформации; 3) среда не играет большой роли; 4) связывание лиганда обратимо и не ковалентно; 5) вода в сайте замещается лигандом; 6) имеется достаточно информации о структуре белка; 7) экспериментальные данные об активности достаточно точны. Одновременно все семь условий выполняются крайне редко. Многие биомишени, например, Нгрецепторы, имеют несколько сайтов с разными типами связывания [Спасов А. А. и др., 2007]. Небольшое изменение структуры может вызвать сильные изменения электронных свойств молекулы и способов ее взаимодействия. Для гибких лигандов могут существовать нескольких биологически активных конформаций, а проблема пространственного выравнивания таких ЗО-структур до сих пор не решена