Изучение роли Д1, Д2 и Д4 подтипов дофаминовых рецепторов в механизмах действия психомоторных стимуляторов

• Автор: Новоселов, Илья Александрович
• Шифр специальности: 14.00.25
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2003
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 186 с. : ил.

Оглавление
1. Введение

2. Обзор литературы

2.1. Дофаминергические системы мозга

2.1.1 Нейрохимия дофаминергической нейропередачи

2.1.2. Дофаминовые рецепторы

2.1.2.1. Классификация рецепторов дофамина

2.1.2.2. Сигнальная функция рецепторов дофамина

2.1.2.3. Области экспрессии и локализации рецепторов

дофамина. Ауторецепторы, их функциональное значение

2.1.3.Фармакологическая модуляция дофаминергической
нейропередачи
2.1.4. Функциональная роль рецепторов дофамина
2.2. Психостимуляторы
2.2.1 Общая характеристика класса психостимуляторов
2.2.2. Амфетамин и сиднокарб S
3. Материалы и методы
3.1 Экспериментальные животные
3.2. Метод внутримозгового микродиализа
3.3. Методика оценки стереотипного поведения животных
3.4. Регистрация спонтанной двигательной активности мышей
3.5. Оценка активности гена с-Роэ
3.5.1. Оценка двигательной активности мышей линий С57В1 и
ВАЬВ/с
3.5.2 Иммуногистохимическое выявление с-Роя белка.
3.6. Материалы
4. Результаты исследований
4.1. Изучение эффектов веществ, модулирующих дофаминергическую нейропередачу, на динамику изменения содержания дофамина, ДОФУК и ГВК в дорзальном стриатуме крыс in vivo.
4.1.1. Влияние (1-амфетамина на нейрохимические параметры дофаминергической нейропередачи в дорзальном стриатуме крыс.
4.1.2. Влияние сиднокарба на нейрохимические параметры дофаминергической нейропередачи в дорзальном стриатуме крыс.
4.1.3. Влияние селективного антагониста Д2-подтипа
дофаминовых рецепторов раклоприда на параметры
дофаминергической нейропередачи в дорзальном стриатуме крыс линии Вистар
4.1.4. Влияние селективного антагониста Д1-подтипа
дофаминовых рецепторов 8СН23390 на параметры
дофаминергической нейропередачи в дорзальном стриатуме крыс линии Вистар
4.1.5. Влияние антагониста Д4-подтипа дофаминовых рецепторов клозапина на параметры дофаминергической нейропередачи в дорзальном стриатуме крыс линии Вистар
4.2. Изучение эффектов веществ, модулирующих дофаминергическую нейропередачу, на динамику развития стереотипного поведения
4.2.1. Влияние сі-амфетамина и сиднокарба на развитие стереотипного поведения.
4.2.2. Влияние селективного Д1-антагониста 8СН23390 на динамику развития стереотипного поведения, вызванного введением (1-амфетамина и сиднокарба.
4.2.3. Влияние селективного Д2-антагониста раклоприда на динамику развития стереотипного поведения, вызванного введением ё-амфетамина и сиднокарба
4.2.4. Влияние Д4-антагониста клозапина на динамику развития стереотипного поведения, вызванного введением ё-амфетамина и сиднокарба.
4.3. Влияние веществ, модулирующих дофаминергическую передачу мозга, на локомоторную активность мышей С57В1.

4.3.1. Эффект б-амфетамина на локомоторную активность мышей С57В1.
4.3.2. Эффект сиднокарба на локомоторную активность мышей С57В1.
4.3.3. Влияние селективного антагониста Д1-подтипа рецепторов 8СН23390 на локомоторную активность мышей С57В1.
4.3.4. Влияние селективного антагониста Д2-подтипа рецепторов
раклоприда на локомоторную активность мышей С57В1.
4.3.5. Влияние антагониста Д4-подтипа рецепторов клозапина на
локомоторную активность мышей С57В
4.4. Сравнительный анализ влияния б-амфетамина и сиднокарба на
локомоторную активность и паттерны экспрессии белка с-Роя в
мозге мышей инбредных линий С57В1 и ВАЬВ/с
4.4.1. Изучение эффектов с!-амфетамина и сиднокарба на
локомоторную активность мышей линий С57В1 и ВАИВ/с
4.4.2. Эффект однократного введения б-амфетамина и сиднокарба
на уровень экспресии белка с-Роб в структурах мозга мышей двух
линий
5. Заключение
6. Выводы
7. Список сокращений
8. Список цитируемой литературы
and Schwartz, 1995], GR 103691 и PD 58491 [Whelzel et al., 1997], S33084 [Dubuffet et al„ 1999; Millan et al., 2000] и другие, чье сродство к ДЗ-подтипу в 20-120 раз выше, чем к другим подтипам рецепторов дофамина.
Фармакологический профиль Д4 рецепторов в целом аналогичен таковому для двух других членов Д2-семейства [Van Toi et al., 1991]. Интересно отметить, что отличительной особенностью атипичного нейролептика клозапина является его достоверно более высокое сродство именно к Д4 подтипу. В то же время раклоприд, ремоксиприд и хлорпромазин связываются с Д4 рецепторами в 10-20 раз слабее, чем с Д2 или ДЗ [Seeman, Van Toi, 1994; Van Toi et al., 1991].
В области Д4-фармакологии в последние годы также было охарактеризовано несколько высокоселективных агентов, из которых можно отметить L-745,870 [Bristow, 1997], NGD 94-1 [Tallman, 1997] и NRA0045 [Okuyama, 1997]. Из них наибольшей избирательностью к Д4 рецепторам обладает L-745,870 (в 900-2000 раз выше чем к другим рецепторам ДА), аффинность NGD 94-1 к Д4 рецепторам человека в 600 раз превышает таковую к другим подтипам, а для NRA0045 этот показатель выше примерно в 90 раз.
Поиск селективных лигандов для ДЗ и Д4 рецепторов, ставший особенно активным в последние годы, отражает интерес к этим подтипам в связи с возможным их участием в ряде важнейших психофизиологических процессов, таких как обучение, память, эмоции, а также, возможно, в формировании некоторых патологических состояний организма (шизофрения, наркотическая зависимость, депрессия), что делает данные рецепторные подтипы потенциальными фармакологическими «мишенями» [Wilson et al., 1998; Emilien et