Циторедуктивные операции при диссеминированном колоректальном раке с использованием в комбинированном лечении дендритных клеток, премированных опухолевыми антигенами

• Автор: Алиев, Вячеслав Афандиевич
• Шифр специальности: 14.00.14
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2006
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 127 с. : 19 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Современные возможности лечения диссеминированного колоректального рака

1.2. Биотерапия злокачественных опухолей

1.2.1. Классификация противоопухолевых вакцин

1.2.2. Характеристика дендритных клеток

1.2.3. Противоопухолевые вакцины на основе дендритных клеток и способы их культивирования
1.2.4. Сведения об экспериментальном и клиническом применении противоопухолевых вакцин
Глава 2. Собственные исследования
2.1. Характеристика клинических наблюдений
2.2. Методы исследования
2.3. Культивирование дендритных клеток и получение опухолевого антигена
2.4. Иммунофенотинирование дендритных клеток
и определение цитотоксических Т-лимфоцитов в крови онкологических больных
2.5. Приготовление противоопухолевой вакцины на основе дендритных клеток
Глава 3. Результаты оперативного лечения больных
раком толстой кишки с отдаленными метастазами
3.1. Непосредственные результаты циторедуктивных
и симптоматических операций
3.2. Отдаленные результаты лечения диссеминированного колоректального рака
Глава 4. Результаты лечения противоопухолевой вакциной
Заключение
Выводы
Практические рекомендации
Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ЦРО - циторедуктивные операции
СО - симптоматические операции
ПХТ - полихимиотерапия
МХТ- монохимиотерапия
АПК - антиген - презентирующая клетка
ГЗТ - гиперчувствительность замедленного типа
ГКГС — главный комплекс гистосовместимости
ГМ-КСФ - гранулоцит-макрофагальный колониестимулирующий фактор
ДК - дендритная клетка
ДМСО - диметилсульфоксид
ИЛ - интерлейкин
МКА - моноклональное антитело
МР - маннозный рецептор
МПК - мононуклеары периферической крови
ОЛ - опухолевый лизат
ПГЕ 2 - простагландин Е2
СЧ - сыворотка человека
ФИТЦ - флуоресцеинизотиоционат
ФНОа- фактор некроза опухоли альфа
ФЭ - фикоэритрин
ЦТЛ - цитотоксический Т-лимфоцит
ЧСА - человеческий сывороточный альбумин
ЭТС ~ эмбриональная телячья сыворотка
CD - cluster of différentiation (кластер дифференцировки)
HLA - human leukocyte antigen (человеческий лейкоцитарный антиген) MFI - mean fluorescence intensity (средняя интенсивность флуоресценции) PBS - phosphate buffer saline (фосфатно-солевой буфер)

вые антигены in vivo. После отделения моноцитов из периферической крови больных раком поджелудочной железы (п=17) и раком желчного пузыря (п=6) ДК были генерированы ex vivo в присутствии рекомбинированных ци-токинов (IL-4, GMC-SF) и аутологичной сыворотки. После 7 дней выращивания аутологичные ДК были введены больным (внутрикожно и интратумо-рально). Анализ проточной цитометрии поверхностных маркеров показал, что генерированные ДК были незрелыми с экспрессией CD1 и MHC-II, а моноцит специфический маркер CD14 не экспрессировался. Вакцинация стимулировала иммунную реакцию у 5 больных раком поджелудочной железы. Один больной раком желчного пузыря, у которого было стабильное течение болезни, прожил 18 месяцев с использованием противоопухолевых препаратов. Двое умерло после 10 и 21 месяца соответственно. Биопсийный материал, взятый у больного раком поджелудочной железы во время лечения, показал низкую пролиферативную активность опухоли.
Nestle et al. использовали ДК для лечения пациентов с распространенной формой меланомы. В качестве антигена использовался опухолевой лизат. ДК были введены 16 пациентам в здоровые лимфатические узлы. У И пациентов наблюдалась реакция ГЗТ в ответ на ДК, а 5 пациентов объективная регрессия опухоли. В другом исследовании участвовало 11 больных меланомой IV стадии. Использовались зДК, полученные из моноцитов периферической крови, нагруженные меланомным пептидом MAGE-3A1. Дендритные клетки вводили 5 раз: 3 - подкожно и 2 - внутривенно. Наблюдались развитие иммунных реакций на антиген и экспансия ЦТЛ, специфичных к MAGE-3A1. У 6 из 11 происходила регрессия отдельных метастазов. Следует отметить, что не регрессирующие метастазы не экспрессировали мРНК MAGE-3A1. Это исследование представляется наиболее важным из опубликованных по использованию дендритных клеток [53, 60, 91].
Рассматривая способ применения вакцины на основе ДК, следует обращать внимание на различия в режимах, дозировках и местах введения ден-