Синтез, свойства и биологическое действие алифатических и гетераалифатических аминоамидов

• Автор: Иванова, Александра Игоревна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2015
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 142 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1. Методы синтеза У-замещенных аминоамидов

1.1. Синтез аминоамидов введением амидной группы в молекулу

амина

1.2. Синтез аминоамидов аминированием амидосодержащих соединений

1.3. Синтез аминоамидов реакцией конденсации. Аминомстилирование амидов кислот

2. Фармакологические свойства аминоамидов

2.1. Взаимосвязь структуры и действия

2.2. Антиаритмические препараты на основе аминоамидов различной структуры и их классификация
2.3. Изучение взаимосвязи структуры и антиаритмического дейсвия У-замещенных аминоамидов
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
1. Синтез У-замещенных аминоамидов
1.1. Синтез аминоамидов оксиэтиленового ряда
1.2. Синтез третичных аминоамидов с двумя аминогруппами
1.3. Синтез аминоамидов циклогексанового ряда
2. Исследование биологической активности алифатических и гетераалифатических аминоамидов, зависимость между строением и биологическим действием
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
ВЫВОДЫ
ЛР1ТЕРАТУРА
ПРИЛОЖЕНЕ1Е

ВВЕДЕНИЕ
Актуальность работы. Широкий спектр соединений, содержащих одновременно амидную и аминную группы, обладает разнообразным биологическим действием. Многие из таких соединений проявляют спазмолитические, седативные, антиоксидантпые, местноанестезирующие, анальгетические, антиаритмические свойства и применяются в качестве лекарственных средств. Особого внимания заслуживают вещества, проявляющие аптиаритмическую активность, так как нарушения сердечного ритма чаще всего являются причиной внезапной смерти и опасных осложнений при патологии сердца и сосудов. Большинство лекарственных средств, использующихся для профилактики и лечения нарушений сердечного ритма, обладают рядом нежелательных побочных эффектов и низкой эффективностью при некоторых заболеваниях. Таким образом, особенно актуальными становятся поиск новых высокоэффективных и мепее токсичных антиаритмических средств, удовлетворяющих современным требованиям, среди функционально замещенных аминоамидов, и разработка методов синтеза их новых производных.
К настоящему времени подробно изучены амиды аминокислот, тогда как аминоамиды типа моноацилированных диаминов исследованы очень мало. Особенно это относится к А-замсщенным амипоамидам с гетероатомом в углеводородной цепи, соединяющем амидную и аминную группы. В этой связи представлялось целесообразным разработать доступные препаративные методы синтеза алифатических А-замегценных аминоамидов с гетероатомом и объемным заместителем в алифатической углеродной цепи и выявить зависимость между структурой и биологической активностью таких соединений.
Работа выполнена в соответствии с планом научных исследований кафедры органической химии МИТХТ им. М.В.Ломоносова в рамках базовой

части государственного задания Минобрнауки РФ по теме 1Б-3-356 и проектной части государственного задания по теме 1 В-17-329.
Цель работы. Разработка направленных препаративных методов синтеза, изучение строения и биологического действия новых аминоамидов алифатического и гетераалифатического типа, а также выявление зависимостей структура - активность у синтезированных соединений для создания новых лекарственных средств с высоким антиаритмическим действием.
Научная новизна состоит в том, что разработаны общие принципы синтеза ранее неизвестных АУзамещенньтх аминоамидов с различными заместителями в амидной, аминпой группах и углеродной цепи между ними, базирующиеся на реакциях ацилирования триамннов и аминоциклогексанолов, амидоэтоксиэтилирования моно- и диаминов.
Впервые осуществлена реакция амидоэтоксиэтилирования диаминов различными амидоэтоксиэтилтозилатами и ампдоэтоксиэгилбромидом.
На основе реакции аминоалкилирования диаминов разработан препаративный метод синтеза Л/,77-ди(диалкпламиноэтил)аминов.
Разработаны методы синтеза ранее неизвестных диаминоспиртов циклогексанового ряда, их 77-ацилированных и А/О-диацилированных производных на основе раскрытия эпоксицикла окиси циклогексена диалкиламиноэтиламинами с последующим ацилированием
хлорангидридами ароматических кислот.
В ряду новых синтезированных А'-заметценных аминоамидов выявлены малотоксичные соединения с высокой антиартмической активностью. Установлены закономерности биологического действия соединений от их структуры.
Практическая значимость. Разработаны новые доступные методы синтеза ^/-замещенных аминоамидов с различными заместителями при амидной и аминной группах, а также в углеводородной цепи между этими фрагментами. Полученные соединения относятся к аминоамидам этиленгликолевого ряда,

замедляет синусовый ритм, синоатриальную и атриовентрикулярную проводимость.
Основным представителем антиаритмиков III класса считается амиодарон, который является бензофураповым производным и в его молекуле присутствует йод [112].
К антиаритмикам III класса относится также известный /3- ад р ен о б л о като р соталол, у которого, однако преобладают эффекты, связанные с блокадой /?-адренорецепторов сердца.

Н3С-^Х^ СНз
О Н (159)
Соталол
Большинство антиаритмиков III класса похоже по химической структуре на соталол. Некоторые имеют и более сложную структуру.
Е-4031, дофетилид и сематилид являются химическими аналогами соталола и так называемыми антиаритмиками “истинного III класса”. Антиаритмики “истинного III класса” действуют в основном на реполяризацию каналов мембран клеток.
0 Н (160) о Н (161)
Е-4031 Сематилид
В последнее время появилось много публикаций о направленном синтезе соединений, которые обладают свойствами антиаритмиков III класса.