C2-Симметричные бис-пролинамиды, модифицированные ионными группами : синтез и применение в асимметрическом органокатализе

• Автор: Кочетков, Сергей Викторович
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2015
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 89 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
Сг-Симметричные диамины и их амиды - перспективные органокатализаторы для асимметрического синтеза
1.1. Типы органокатализаторов на основе Сг-симметричных диаминов
1.2. Реакции, катализируемые Сг-симметричными ди- и полиаминами (енаминный и иминиевый катализ)
1.2.2. Реакции, катализируемые Сг-симметричными диаминосоединениями, содержащими структурные фрагменты аминокислот и их производных
(бифункциональный катализ)
1.3. Заключение
2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
2.1. Синтез Сг-симметричных бис-пролинамидов, модифицированных ионными группами
2.2. Каталитические свойства Сг-симметричных бис-пролинамидов, модифицированных ионными группами, в асимметрических альдольных реакциях кетонов с (гетеро)ароматическими альдегидами в водной среде
2.2.1. Асимметричные альдольные реакции, катализируемые.бис-пролинамидами не содержащими стереоцентров в линкерных группах
2.2.2. Асимметричные альдольные реакции, катализируемые бис-пролинамидами
содержащими стереоцентры в линкерных группах
2.3. Каталитические свойства Сг-симметричных бис-пролинамидов, модифицированных ионными группами в асимметрической альдольной реакции ацетона с активированными кетонами
3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
3.1. Синтез катализаторов
3.2. Асимметрическая альдольная реакция кетонов с ароматическими (гетероароматическими) альдегидами в водной среде
3.3. Асимметрическая альдольная реакция ацетона с активированными кетонами .
ВЫВОДЫ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы
Асимметрический органокатализ является одним из наиболее интенсивно развивающихся направлений современной органической химии. [1,2] В присутствии относительно небольших, не содержащих металла органических молекул (органокатализаторов) доступные прохиральные реагенты превращаются в хиральные продукты высокой молекулярной сложности с отличными выходами и прекрасной энантиоселективностью. [3-5] При этом органокатализаторы, в отличие от металлокомплексных катализаторов, не загрязняют продукты токсичными тяжелыми металлами, что очень важно для синтеза энантиомерно чистых лекарственных и биологически активных препаратов. [6-8] Высокая селективность органокаталитических реакций и возможность включения всех атомов взаимодействующих соединений в состав продуктов позволяют отнести органокатализ к методам «зеленой химии».
Одной из важнейших органокаталитических реакций является асимметрическая альдольная реакция, которая широко используются для энантиоселективиого формирования связей углерод - углерод. [9-11] К настоящему времени-получено большое число органокатализаторов данного назначения, среди которых амиды о-аминокислот, прежде всего пролина, оказываются высоко активными и селективными. [12-16] Они способны направлять атаку акцепторной компоненты на карбонил-донор в енаминном переходном состоянии, образуя с ней дополнительную стереодифференциирующую водородную связь с участием атома водорода амидной группы, и тем самым повышать энантиоселективность реакций.. Наиболее перспективными с точки зрения практического применения представляются «гетерогенизованные» формы пролинамидов, модифицированные полимерными [17-19] или ионными [20] группами (фрагментами ионных жидкостей), которые легко отделяются от продуктов и могут быть использованы вновь. Важно, что некоторые из них позволяют проводить асимметрические альдольные реакции в гетерогенных условиях в водной среде, в которой реализуются природные процессы ферментативного синтеза углеводов из фосфатов глицеринового альдегида и дигидроксиацетона под действием альдолаз [21] (являющихся прототипами органокатализаторов). Однако, из-за того, что гидрофобные полимерные цепи обычно приобретают в воде форму глобул, в

которых доступ реагентов к активным центрам катализатора затруднен, необходимо добавлять в систему органический со-растворитель, способствующий «разрыхлению» этих глобул (набуханию полимера в реакционной массе). Кроме того, для продления срока службы таких катализаторов, их необходимо периодически реактивировать (обработка муравьиной кислотой). [17,18]
Весьма перспективным представляется другой подход к созданию рециклизуемых органокатализаторов, включающий их ковалентную модификацию катионными группами (катионами имидазолия, пиридиния и др.) и связанными с ними силами электростатического взаимодействия с противоионами (анионами РРб-, ЕГПЬ“ и др.). Такая модификация, как и прикрепление к полимеру, значительно (но -не до- нуля) уменьшает растворимость катализатора в органических растворителях и/или воде, и, не подавляя каталитическую реакцию, облегчает его регенерацию. Если в полимерных катализаторах молекулярно-массовое распределение и пространственное строение полимерной цепи носит статистический характер, что неминуемо ведет к уменьшению энантиоселективности катализируемых реакций, то катализаторы, содержащие ионные группы, реализуют процесс стереоиндукции «с молекулярной точностью» а их свойствами можно управлять, варьируя строение катиона и аниона. К началу нашей работы был описан единственный модифицированный ионными группами пролинамидный органокатализатор, который обеспечивал высокую активность и уровень стереоконтроля в асимметрической алдольной реакции в, водной среде, но довольно быстро дезактивировался и мог быть рециклизован не более 3-5 раз. [20]
Мы предположили, что значительно лучшей регенеративной способностью, при сохранении, а возможно, и повышении активности и эффективности стереоконтроля, будут обладать Сг-симметричные бис-пролинамиды, модифицированные ионными группами. В промотируемых такими катализаторами асимметрических реакциях могут реализовываться переходные состояния, в которых реагенты связаны водородными связями с обоими амидными фрагментами катализатора, на-геометрию-которых (и-, следовательно, на уровень стереоиндукции) можно влиять, вводя в состав катализатора различные спейсерные группы, в том числе, хиральные. Наличие двух- ионных групп должно затруднить «физическое» вымывание катализатора из реакционной массы при выделении продуктов. Сг-Симметричные иммобилизованные органокатализаторы ранее не были известны.

Схема 1.
H2N—(Linker)—NH2 2a-f
(Linker)
Br(CH2)4C02H о О
NH HN—
aCH2CI2, r.

DCC, DMAP /
l2, r.t. I
і NCbz
OH O'"’

5a-f Br
70-93%

80 °С, 5 мин
о & о
y~ NH HN—
/ NCbz
H2 5% Pd/C

MeOH, r.t.
(Linker) =

N. © 0 N
®tl An An X ®jj
'—N N —'
Me Me
, An = Br (7a-f) 81-97%
kpf6/h2o I
^ An = PFg (8a-f) 87-91%
Linker)
О у-—Y o
у—NH HN—$
.QnH HN
.<АпЄ
V© и '—N

AnV-\ ©/ N—'

An = PF6 (9a-f) 95-97% An = Br (9d-Br)97%
Ph Ph Ph Ph
r (d), s) 4 (e), Л---(r- (f)

2.2. Каталитические свойства С:-симметричных бис-пролинамидов, модифицированных ионными группами, в асимметрических алъдольных реакциях кетонов с (гетеро)ароматическими альдегидами в водной среде
Прежде всего, мы решили экспериментальным путем получить ответы на следующие принципиальные вопросы:
1. Способны ли синтезированные гибридные органо-неорганические системы катализировать асимметрические альдольные реакции в водной'среде?
2. Как влияет строение полученных Сг-симметричных катализаторов на скорость и селективность таких реакций и на устойчивость катализаторов в предложных условиях?