Молекулярно-генетические основы наследственных форм болезни Паркинсона

• Автор: Пчелина, Софья Николаевна
• Шифр специальности: 03.02.07
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 288 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
Оглавление
Список сокращений
ВВЕДЕНИЕ
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Д1ТК-диагностика неврологических заболеваний
1.2. Патогенез БП
1.2.1.Клиническая характеристика БП
1.2.2. Патоморфологические признаки БП
1.2.3.Диагностика БП
1.2.4.Средовые факторы риска БП
1.3.Наследственные формы БП
1.3.1 .Что называют генами БП
1.3.2.Ген БЫСА
1.3.3.Ген ЫШК
1.3.4.054 - ген высокого риска развития БП
1.3.5.Гены аутосомно-рецесивного ювенильного паркинсонизма
1.3.6.Гены атипичных форм паркинсонизма
1.3.7.Гены предрасположенности к БП
1.4.Альфа-синуклеин в патогенезе БП
1.4.1.Структура и свойства альфа-синуклеина
1.4.2.Функции альфа-синуклеина
1.4.3.Агрегация альфа-синуклеина и нейродегенерация
1.4.4.Модели паркинсонизма на животных на основе экзогенной экспрессии
гена БИСА
1.5.Предполагаемый механизм гибели дофаминергических нейронов при

1.5.1. Гипотетические молекулярные механизмы нейродегенерации при БП

1.5.2. Роль программируемой клеточной 'гибели (апопгоза) в патогенезе

1.6. Лимфоциты периферической крови как объект исследования при
изучении патогенеза нейродегенеративных заболеваний
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1. Характеристика обследованных групп
2.2. Выделение ДНК
2.3. Идентификация мутаций при наследственных формах БП
2.3.1. Стратегия поиска мутаций в генах наследственных форм БП
2.3.2.Ген PARK2
2.3.3. Ген SNCA
2.3.4. Ген LRRK
2.3.5. Ген GBA
2.4. Идентификация ОНП в генах SNCA, МАРТ, PON
2.5. Измерение активности параоксоназы
2.6. Выделение фракции лимфоцитов периферической крови
2.7. Оценка уровня экспрессии генов методом количественной ПЦР в режиме реального ремени
2.7.1. Оценка уровня мРНК гена SNCA
2.7.2. Оценка уровня мРНК гена FAS и BCL
2.8. Измерение уровня альфа-синуклеина в лимфоцитах периферической крови
2.9. Оценка уровня апоптоза лимфоцитов периферической крови
2.10. Статистическая обработка данных
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
3.1. Генетические основы наследственных форм БП
3.1.1. Спектр мутаций в гене PARK2 у пациентов с БП с ранним началом
3.1.2.Мультипликации гена SNCA у пациентов с семейной формой БП
3.1.3. Мутаций в гене LRRK2 у пациентов с семейной и спорадической формой БГ
3.1.4. Клиническое течение 5/У?К2-ассоциированной БП
3.1.5. Генетические факторы риска развития БГ1 и их влияние на возраст начала ГЛЛО-ассоциированной БП
3.1.6. Частота мутаций гена GBA (N370S и L444P) у пациентов с БП
3.1.7. Алгоритм проведения ДНК-диагностики наследственных форм БП
3.2. Молекулярные характеристики лимфоцитов периферической крови в группах пациентов с мутациями в генах LRRK2 и GBA
3.2.1.Альфа-синуклеин лимфоцитов периферической крови у пациентов с /2?5К2-ассоциированной БГ
3.2.2. Влияние клинических характеристик на уровень мРНК гена SNCA и белка альфа-синуклеина
3.2.3. Апоптоз лимфоцитов периферической крови у пациентов с БП, ассоциированной с мутациями в генах LRRK2 и GBA
Заключение
Выводы
Практические рекомендации
Список литературы

образом, разработка методов ранней преклинической диагностики БП остается сегодня актуальной задачей.
1.2.4. Средовые факторы риска БП
Эпидемиологические исследования выявили следующие факторы риска БП: пожилой возраст, мужской пол, наличие родственников, страдающих паркинсонизмом и контакт с гербицидами и пестицидами (табл. 5). Частота заболевания выше среди мужчин: мужчины - 2,1%, женщины - 1,3% среди лиц старше 60 лет. Частота заболевания БП у лиц старше 80 лет составляет 20%. Длительный контакт с пестицидами повышает риск развития БП [Е1Ьаг Щ а1., 2002]. Напротив, сниженный риск развития заболевания ассоциирован с курением и потреблением кофе. Предполагается также обратная корреляция риска заболевания с высокой физической активностью и высоким уровнем холестерина.
Таблица 5. Факторы риска развития БП.
Факторы, влияющие на риск развития БП
Ассоциированы со сниженным риском Ассоциированы с повышенным риском
Курение Возраст
Употребление кофе Семейный анамнез
Высокая физическая активность? Мужской пол
Высокий уровень холестерина? Контакт с пестицидами
Проблема взаимосвязи паркинсонизма й социально «вредных привычек» широко обсуждается последние десятилетие. Причем активно эксплуатируется идея «протективной» роли табакокурения, потребления кофе и умеренной алкоголизации. В ряде случаев исследователям действительно удается получить прямую корреляцию воздержания от подобных привычек с относительно большей заболеваемостью