Эффективность иммуносупрессивной терапии у детей с рефрактерной апластической анемией

• Автор: Литвинов, Дмитрий Витальевич
• Шифр специальности: 14.00.09
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2005
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 189 с. : 1 ил.

Оглавление

Список сокращений

Введение

Г лава 1. Обзор литературы «Этиопатогенез и лечение апластиче

ской анемии»

1.1.Определение, частота, этиология, патогенез

1.2. Диагностика, клиника, течение апластической анемии

1.3. Лечение апластической анемии

Глава 2. Материалы и методы исследования

Глава 3. Характеристика инициальных клинико-лабораторных показателей пациентов, ответивших и не ответивших на
иммуносупрессивную терапию
3.1. Результаты обследования до лечения
Глава 4. Тактика проведения и результаты курсов иммуносупрес-
сивной терапии
4.1.Оценка состава и результатов 1-го курса иммуносупрес-
сивной терапии
4.2.0ценка состава и результатов 2-го курса иммуносу-
прессивной терапии
4.3.Оценка состава и результатов 3-го и последующих курсов иммуносупрессивной терапии
4.4.0бсуждение предварительных результатов
Глава 5. «Окончательные» результаты иммуносупрессивной терапии
Заключение
Выводы
Практические рекомендации
Список литературы
Список сокращений
АА апластическая анемия
АЛГ аптшимфоцитарный глобулин
АТГ антитимоцитарный глобулин
ГКСФ гранулоцитарный колониестимулирующий фактор
ГМКСФ гранулоцитарно-макрофагалъный колониестимулирующий фактор
гск гемопоэтические стволовые клетки
гпкп гемопоэтические клетки-предшественники
ист иммуносупрессивная терапия
ил интерлейкин
ИФН интерферон
кидк клетки, инициирующие длителъноживущие колонии
км костный мозг
МГДКБ Морозовская городская детская клиническая больница
мдс миелодиспластический синдром
ОАК общий анализ крови
омл острый миелобластный лейкоз
ПК периферическая кровь
пнг пароксизмальная ночная гемоглобинурия
РДКБ Российская детская клиническая больница
РТПХ реакция «трансплант против хозяина»
ск стволовые клетки
спид синдром приобретенного иммунодефицита
ТАА тяжелая апластическая анемия
тгск трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
ткм трансплантация костного мозга
ФНО фактор некроза опухоли
ЦСА циклоспорин А
ЦФ циклофосфан
ЭПО эритропоэтин
Введение
Актуальность работы. Апластическая анемия (АА) у детей - относительно редкая, но чрезвычайно тяжелая патология. До внедрения современных методов лечения - трансплантации костного мозга и комплексной имму-носупрессивной терапии (ИСТ) - это заболевание неминуемо приводило к смерти больного, часто в короткие сроки [Camitta В.М. et al., 1976, 1979; Young N. et al., 1995, 1997; Heimpel H., 2000, Масчан AA, 2004].
Природа AA в значительном числе случаев остается неизвестной (идиопатическая АА), хотя у части больных ее удается установить (постге-патитная, «левомицетиновая» и др.) [Camitta В. et al., 1974, 1979, 1982; Kaufman D. etal., 1991; Young N., 1990, 1999].
Диагноз AA ставится на основании клинической картины, исследования крови и костного мозга [Camitta В. et al., 1975, 1982; Maciejewski J. et al., 1997; Scopes J. et al., 1994].
Основные принципы лечения апластической анемии, которых придерживаются врачи и исследователи в разных странах мира, мало отличаются. Считается, что эффективность лечения зависит от ряда обстоятельств: длительности периода от начала заболевания до постановки диагноза и начала адекватной терапии, тяжести заболевания, тактики иммуносупрессивной терапии и т.д. [Camitta В, Doney К., 1990; Young N.S., Barrett A.J., 1995; Passweg J. et al, 1997; Bacigalupo A. et al., 1995, 2000; Killick S.B., Marsh J.C.W., 2000].
Очень важно на ранних этапах лечения получить представление о том, каков прогноз заболевания. Однако, работ, посвященных этой проблеме, очень мало и они основаны на оценке лишь отдельных параметров. Еще меньше работ посвящено оценке прогноза течения заболевания и ответа на лечение у пациентов, терапия первой линии у которых не привела к достижению гематологической ремиссии, что встречается в 30-50% случаев. Отмечается явная недостаточность крупных исследований, посвященных терапии рефрактерных случаев заболевания. В связи с вышеизложенным, актуальным
терапии первой линии у пациентов с тяжелой АА [96]. В исследовании проанализировано 94 больных из 28 центров Франции, 8 центров Бельгии и 1 центра Швейцарии. Возраст больных варьировал с 2 до 83 лет. 46 больных получило в качестве терапии первой линии ЦСА, 48 - АТГ с преднизолоном. При отсутствии полного или парциального ответа через 3 месяца от начала терапии больной переводился на параллельную ветвь исследования. Медиана времени наблюдения составила 19 месяцев, общая выживаемость - 55%. В результате анализа результатов исследования обнаружено, что оба варианта терапии равнозначны по эффективности (частота полных и парциальных ремиссий через 3 месяца составила 11,6% в группе ЦСА, 16% в группе АТГ; через 12 месяцев - 31,6% и 30% соответственно, различия недостоверны) и выживаемости (3-х месячная - 88% в группе ЦСА, 75% в группе АТГ 12-ти месячная - 70% и 64% соответственно, различия недостоверны). В исследовании показано, что главный прогностический фактор - уровень нейтрофи-лов при поступлении (плохой прогноз при уровне нейтрофилов менее 200/мкл). Кроме того, уровень нейтрофилов через 3 месяца от начала терапии служил дополнительным фактором прогноза - выживаемость у больных с уровнем нейтрофилов менее 200/мкл достоверно отличалась от таковой при уровне более 200/мкл (41,3% против 65,5%, соответственно).
Бопеу К. с соавторами в 1992 году опубликовали результаты рандомизированного проспективного исследования [73], проходившего с 09.1984 по 09.1988 (до этого та же группа публиковала аналогичные результаты более раннего нерандомизированного исследования) и сравнивавшего результаты терапии у пациентов с тяжелой (78% всех больных исследования) и среднетяжелой АА комбинацией АТГ, низких доз метилпреднизолона и оксимето-лона с АТГ, высокими дозами метилпреднизолона и оксиметолоном. Никаких достоверных различий по частоте ответов, выживаемости, частоте побочных явлений и осложнений отмечено не было. 4-х летняя выживаемость в группе высоких доз метипреда составила 47%, низких доз - 43%. Суммарная частота полных, парциальных и минимальных ответов у пациентов, полу-