Клиническое применение аутологичных дендритных клеток в вакцинотерапии меланомы кожи

• Автор: Петенко, Наталия Николаевна
• Шифр специальности: 14.01.12
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 104 с. : 14 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

Введение

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. МЕЛАНОМА КОЖИ

1.1. Современные возможности лечения МК

1.2. Факторы прогноза клинического течения МК

1.3. Биологические особенности МК

1.4. Возможности иммунотерапии МК

1.5. Дендритная вакцина

1.5.1. Дендритные клетки

1.6. Этапы изучения дендритной вакцины
1.6.1. Преклинические исследования дендритной вакцины
1.6.2. Клинические исследования дендритной вакцины при МК
1.7. Методика изготовления дендритной вакцины
1.7.1. Получение ДК
1.7.2. Культивирование ДК
1.7.3. Источник антигенов для изготовления дендритной вакцины .
1.7.4. Режим вакцинации ДК
1.8. Оценка эффективности вакцинотерапии ДК
1.8.1. Иммунологическая эффективность дендритной вакцины
1.8.1.1. Реакция гиперчувствительности
замедленного типа (РГЗТ)
1.8.1.2. ELISPOT
1.8.2. Клиническая эффективность
1.9. Модулирующее воздействие химиотерапии и/или иммунотерапии на эффективность дендритной вакцины
ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1. Методика изготовления дендритной вакцины
2.1.1. Получение дендритных клеток
2.1.2. Получение опухолевого лизата
2.2. Дизайн исследования
2.2.1. Пациенты, включенные в исследование
2.2.2. Режим вакцинотерапии
2.2.3. Оценка безопасности и эффективности вакцины
2.2.4. Оценка клинической эффективности вакцины
2.2.5. Оценка иммунологической эффективности вакцины

2.2.6. Иммуноферментный анализ
2.2.7. Статистический анализ
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ
3.1. ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ РЕЖИМ
3.1.1. Безопасность лечения
3.1.2. Клиническая эффективность
3.1.3. Иммунологическая эффективность
3.1.4. Описание клинических случаев
3.1.5. ВЫВОДЫ
3.2. ПРОФИЛАКТИЧЕСКИЙ РЕЖИМ
3.2.1. Безопасность лечения
3.2.2. Клиническая эффективность
3.2.2.1. Влияние вакцины на время до прогрессирования
3.2.2.2. Влияние вакцины на общую выживаемость
3.2.3. Иммунологическая эффективность
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ
ГЛАВА 5. ВЫВОДЫ
Список литературы
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
Аббревиатура Определение
АГ Антигены
АЛТ Аланинаминотрансфераза
АСТ Аспартатаминотрансфераза
ВОЗ Всемирная Организация Здравоохранения
ВПО Выявленный первичный очаг
ГМ-КСФ Г ранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор
дк Дендритные клетки
ИЛ-2 Интерлейкин-
ИЛ-4 Интерлейкин-
ИФН-гамма Интерферон-гамма
ИРК Индивидуальная регистрационная карта
КИО Контрактная исследовательская организация
КТ Компьютерная томография
мк Меланома кожи
мкг Микрограмм
мл Миллилитр
ммоль Миллимоль
МИК Мононуклеары периферической крови
МТС Метастаз
нг Нанограмм
НЯ Нежелательные явления
ПГ-Е2 Простогландин Е
ПС Полная среда
СНЯ Серьезные нежелательные явления
ФНО-альфа Фактор некроза опухоли альфа
ЧСА Человеческий сывороточный альбумин
ЭКГ Электрокардиограмма
А1СС Американский объединенный комитет по раку
ТСГ-(32, Трансформирующий фактор роста- Р
УЕОЕ-А Сосудисто-эндотелиальный фактор роста-А

ранее было продемонстрировано, что опухолеспецифичные Т-лимфоциты индуцированные вакциной могут мигрировать из периферической крови в опухоль или лимфоидные органы, поэтому их количество в крови недостаточно точно отражает иммунологическую эффективность вакцинотерапии [158]. Возможно, поэтому в вакцинных исследованиях по меланоме, где удалось зафиксировать появление специфичных Т-лимфоцитов методом ELISPOT, не удалось продемонстрировать достоверную корреляцию с клинической эффективностью [18, 50, 87, 140, 141].
Существуют еще более специфичные методы оценки иммунного ответа, среди которых - тетрамерный анализ. Тетрамерный анализ (tetramer assay) позволяет визуализировать АГ специфичные Т-лимфоциты при помощи проточного цитофлуориметрический анализа с использованием меченого комплекса пептид-МНС, который стабильно, специфично и авидно связывается с Т-клеточным рецептором лимфоцита [12]. Метод является очень дорогостоящим и трудновоспроизводимым, обладая невысокой разрешающей способностью, что препятствует его повсеместному использованию с целью оценки противоопухолевого иммунного ответа.
Важными требованиями к иммунологическим методикам мониторирования иммунного ответа являются: чувствительность,
специфичность, надежность и воспроизводимость, а также простота и скорость выполнения. Реакция гиперчувствительности замедленного типа (РГЗТ) и ELISPOT вполне соответствуют этим требованиям, позволяя мониторировать противоопухолевый иммунный ответ на вакцинотерапию [34], таким образом метод является высоко специфичным и чувствительным.
Изучаются и другие методы оценки и мониторирования иммунного ответа на противоопухолевую вакцинотерапию, среди которых - определение популяционного состава лимфоцитов периферической крови, концентрации
сывороточных цитокинов и факторов роста и др.