Синтез, изучение свойств и биологической активности 5-арил-1-гетарил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

• Автор: Марьясов, Максим Андреевич
• Шифр специальности: 14.04.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Пермь
• Количество страниц: 70 с. : 58 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

ПРОИЗВОДНЫХ З-ГИДРОКСИ-З-ПИРРОЛИН-2-ОНОВ

(обзор литературы)

1.1 Синтез З-гидрокси-З-пирролин-2-онов, полученных трехкомпонентной реакцией

1.1.1 Реакции с алифатическими аминами

1.1.2 Реакции с ароматическими аминами

1.1.3 Реакции с гетероциклическими аминами

1.1.4 Синтез 4-метил(арил)сульфонилпиррол-2,3-дионов

1.1.5 Синтез 5,5-дизамещенных- и 5-алкил(гетарил)пиррол-2,3-

дионов
1.1.6 Взаимодействие оснований Шиффа с а-кетоглутаровой кислотой
и диэтоксаллилацетоном
1.2 Строение и физические свойства тетрагидропиррол-2,3-дионов
1.3 Химические свойства замещенных пиррол-2,3-дионов
1.3.1 Реакции алкилирования и ацилирования
1.3.2 Реакции термолиза и циклизации
1.3.3 Реакции с мононуклеофилами
1.3.4 Реакции с бинуклеофилами
1.3.5 Реакции циклизации и рециклизации пирролидин-2,3-дионов и их
3-ариламинопроизводных под действием концентрированной серной кислоты
1.4 Биологическая активность производных пирролинонов
1.4.1 Антимикробная активность
1.4.2 Противовоспалительная и анальгетическая активность
1.4.3 Влияние на свертывающую систему крови
1.4.4 Ноотропная активность

1.4.5 Острая токсичность
ГЛАВА 2. СИНТЕЗ И ИЗУЧЕНИЕ СВОЙСТВ 5-АРИЛ-1 -ГЕТАРИЛ-4-ГЕТЕРОИЛ-З-ГИДРОКСИ-З-ПИРРОЛИН-2-ОНОВ (обсуждение собственных результатов)
2.1 Синтез 5-арил-4-гетероил-3-гидрокси- 1-тиазол-2-ил-3-пирролин-2-онов
2.2 Синтез 5-арил-1-бензотиазол-2-ил-4-(2-тиеноил)-3-гидрокси-3-пиррол ин-2-онов
2.3 Взаимодействие 5-арил-4-гетероил-3-гидрокси-1-тиазол-2-ил-3-пирролин-2-онов с бинуклеофильными реагентами
2.3.1 Взаимодействие с фенилендиаминами
2.3.2 Взаимодействие с аминофенолами
2.3.3 Взаимодействие с гидроксиламином
2.3.4 Взаимодействие с гидразином и его производными
2.3.5 Синтез 3-амино-5-арил-4-гетероил-1-тиазол-2-ил-3-пирролин-2-
онов
2.3.6 Синтез гуанидиновых солей 5-арил-4-гетероил-3-гидрокси-1-
тиазол-2-ил-3-пирролин-2-онов
ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
ГЛАВА 4. БИОЛОГИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ
4.1 Противомикробная активность
4.2 Противогрибковая активность
4.3 Острая токсичность
4.4 Анальгетическая активность
4.5 Иммуностимулирующая активность
ВЫВОДЫ
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы. Одной из главных задач фармацевтической химии является синтез малотоксичных соединений, обладающих различными видами биологической активности. Согласно литературным данным соединения, содержащие в своей структуре фрагмент пиррол-2,3-диона, обладают широким спектром фармакологической активности при сравнительно низкой токсичности.
Одним из удобных методов получения производных пиррол-2,3-диона является известная реакция эфиров ацилпировиноградных кислот с основаниями Шиффа, которые с успехом могут быть заменены на смесь ароматического альдегида и амина. Продукты данной реакции интересны не только как самостоятельный класс органических веществ, обладающих биологической активностью, но и как перспективные объекты с точки зрения комбинаторной химии.
К настоящему времени среди производных пиррол-2,3-дионов найдены вещества, проявляющие антибактериальную, противовирусную, анальгетиче-скую, противовоспалительную, диуретическую, антикоагулянтную, гемоста-тическую, гипогликемическую и другие виды активности. Принимая во внимание практический интерес к указанным соединениям, следует отметить, что наличие гетероциклических заместителей в 1 и 4 положениях гетероцикла приводит в ряде случаев к значительному повышению активности. Поскольку производные пиррол-2,3-диона, содержащие гетероциклические остатки в данных положениях одновременно, практически не рассматривались в литературе, представлялось интересным получить данные соединения, изучить их свойства и биологическую активность.
Цель работы. Использование трехкомпонентной реакции для получения 5-арилпиррол-2,3-дионов, содержащих гетероциклические заместители в 1 и 4 положениях. Изучение химических свойств и биологической активности полученных веществ.

Схема

Я = АІкО, ОН
1.3.3 Реакции с мононуклеофилами
В литературе описана единственная реакция присоединения воды к 4-алкоксикарбонилтетрагидропиррол-2,3-Дионам, которая протекает с образованием неустойчивых 3,3-диолов [95].
Схема
Под действием сильных оснований 4-этоксикарбонилтетрагидро-пиррол-2,3-Дионы способны к раскрытию цикла с одновременным гидролизом сложноэфирной группы. Так, 5-замещенные 4-этоксикарбонил-тетрагидропиррол-2,3-дионы при нагревании с раствором щелочи дают 3-замещенные 14-оксалил-З-аминопропановые кислоты [31].
При изучении реакций тетрагидропиррол-2,3-дионов с аминами различными исследователями была выявлена зависимость реакционной способности енолизированной карбонильной группы в положении 3 гетероцикла от характера заместителей в исходном гетероцикле и амине [16, 17, 19, 38, 40, 42, 43, 54, 97].
Замещение атома кислорода карбонильной группы в положении 3 протекает легче, если в пара-положении арильного заместителя в положении