Синтетические трансформации фуранового дитерпеноида 15,16-эпокси-8(9),13,14-лабдатриеновой кислоты

• Автор: Миронов, Максим Евгеньевич
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Новосибирск
• Количество страниц: 167 с. : ил.

Оглавление
Оглавление

Список сокращений

Введение

Глава 1. Литературный обзор

1.1 Введение

1.2. Растительные фуранодитерпеноиды

1.3. Подходы к синтезу фуранолабданоидов

1.3.1. Синтез фуранолабданоидов из природных дитерпенов

1.3.1.1. Склареол в синтезе лабдановых дитерпеноидов

1.3.1.2. Склареолид в синтезе лабдановых дитерпеноидов

1.3.1.3. Лариксол в синтезе лабдановых дитерпеноидов
1.3.1.4. Другие терпеноиды в синтезе фуранолабданоидов
1.3.1.5. Синтез лабдановых дитерпеноидов на основе 1,1,5-триметил-транс-декалинов
1.4. Превращения фуранолабданоидов
1.4.1. Синтез природных метаболитов из фуранолабданоидов
1.4.2. Превращения фуранолабданоидов по декалиновому остову
1.4.3. Превращения лабданоидов по фурановому фрагменту
1.4.3.1. Получение 16-замещенных производных фуранолабданоидов
1.4.3.2. Синтез аминометильных производных фурановых лабданоидов
1.4.3.3. Реакция Дильса-Альдера в превращениях фуранолабданоидов
1.4.3.4. Внутримолекулярная реакция диенового синтеза
1.4.3.5. Синтез пиррололабданоидов
1.5. Фотохимические превращения фуранолабданоидов
1.6. Заключение
Глава 2. Обсуждение результатов
2.1. Выбор объектов исследования
2.2. Получение 15,16-эпокси-8(9),13,14-лабдатриен-18-овой кислоты и ее амидов
2.3. Превращения 16-(2-хлор-2-оксоацетил)-15,16-эпокси-
8(9),13,14-лабдатриен-18-оата
2.4. Синтез 16-формиллабдатриена и его превращения
2.4.Т. Синтез фуранолабданоидов с 1,2,4-оксадиазольным заместителем в положении С
2.4.2. Синтез новых силоксизамещенных бутадиенов на основе фуранолабданоидов
2.5. Реакции [4+2]-циклоприсоединения новых силоксибутадиенов
2.5.1. Синтез соединений, содержащих 2,4-диоксаспиро- или 2,4-диазаспироундекановые фрагменты
2.5.2. Взаимодействие 16-(триметилсилоксибутадиенил)лабданоидов с циклическими диенофилами
2.6. Синтез изоиндолинонов дитерпенового типа на основе метилового эфира 16-формиллабдатриеноата
2.7. Некоторые результаты исследования биологической активности синтезированных соединений
2.7.1. Анальгетическая активность фломизоиковой кислоты и ее амида 126
2.7.2. Цитотоксичность фломизоиковой кислоты и её производных
Глава 3. Экспериментальная часть
Выводы
Список литературы
Приложение
Приложение
Приложение
Приложение

Список сокращений
3-С1-НБК - 3-хлорнадбензойная кислота ТБАБ - тетрабутиламмония бромид ТЭБАХ - триэтилбензиламмоний хлорид КССВ - константа спин-спинового взаимодействия BQ - бензохинон
DBU - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен DCM - дихлорметан
DDQ - 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон
DIBAL, DIBAL-H - диизобутилалюминийгидрид
DIPEA - А А-диизопропилэтиламин
DMAP - 4-диметиламинопиридин
DME - 1,2-диметоксиэтан
DMF - диметилформамид
DMSO - диметилсульфоксид
DPPH - 2,2-дифенил-1-пикрилгидразид
EDso - эффективная доза, доза вещества, вызывающая эффект у 50% подопытных животных
GI50 - концентрация вещества, ингибирующая пролиферацию опухолевых клеток на 50% НМРА - гексаметилфосфотриамид IBX - 2-йодоксибензойная кислота
IC50, CCIC50 - концентрация вещества, ингибирующая жизнеспособность 50% опухолевых клеток
LAEI - литий алюминий гидрид LDA - диизопропиламид лития
LD50- острая токсичность (доза вещества, вызывающая гибель 50% подопытных животных)
MIC - минимальная ингибирующая концентрация
NBS - Л7-бромсукцинимид
NMO - А-метилморфолин-А-оксид
!Ог - синглетный кислород
РСС - хлорхромат пиридиния
PDC - дихромат пиридиния
TBDMS (TBS) - /ире/и-бутилдиметилсилил
Tf - трифторметилсульфонил
TIPS - три(изопропил)силил
TMS - триметилсилил
ТРАР - тетрапропиламмоний перрутенат

Введение
Современные тенденции по созданию ценных для медицины соединений на основе доступных веществ растительного происхождения указывают на перспективность работ, направленных на изучение химических свойств и синтетических возможностей дитерпеноидов хвойных растений. Работы по исследованию синтетических трансформаций указанных соединений, поиску новых превращений и получению необычных продуктов их трансформаций развиваются все более интенсивно. Так, осуществлены эффективные схемы превращений доступных лабдановых дитерпеноидов (-)- и (+)-склареола, лариксола и (+)-маноола, приведшие к получению фуранодитерпеноидов - коронарина А, Е и юннанкоронарина, обладающих цитотоксической, обезболивающей и противовоспалительной активностью. Доступным фурановым дитерпеноидом является ламбертиановая [15,16-эпокси-8(17), 13,14-лабдатриен-18-овая] кислота, синтетические трансформации которой (окислительные и фотохимические превращения, реакция [4+2]-циклоприсоединения, аминометилирование, внутримолекулярная циклизация четвертичных аммониевых солей, превращения с использованием металлокомплексного катализа) свидетельствуют о перспективности модификации структуры фурановых лабданоидов как с сохранением, так и со структурными изменениями фуранового цикла. Однако, следует отметить, что число удобных по исполнению способов модификаций фуранолабданоидов - ламбертиановой кислоты, хиспанолона, хедихенона и коронаринов А и Е ограничено, а влияние структурных изменений на биологическую активность весьма существенно. В связи с этим, разработка селективных методов направленных трансформаций фурановых дитерпеноидов для получения соединений, содержащих дополнительные заместители в декалиновом фрагменте и в фурановом цикле, а также веществ, фурановый фрагмент в которых включен в гетероциклическую систему, изучение факторов, влияющих на направление реакций, представляет важную и актуальную задачу.
Целью настоящей работы является разработка селективных методов модификации фурановых лабданоидов - фломизоиковой кислоты и её метилового эфира и синтез новых производных лабдановых дитерпеноидов, потенциально ценных для медицины.
В ходе настоящей работы получены следующие основные результаты.
Предложен способ получения фломизоиковой [15,16-эпокси-8(9),13,14-лабдатриен-18-овой] кислоты и её амидов из ламбертиановой кислоты. Показана возможность селективного ацилирования метилового эфира фломизоиковой кислоты по положению С16. На основе полученного 16-(2-хлор-2-оксоацетил)-15,16-эпоксилабдатриеноата предложена и реализована методология синтеза 16-{2-оксо-[5-(арил)- или 16-{2-оксо-[

Ме1снс1ае и шпанских мушек СаШкапя хезгсШопа - кантаридина А и его имидных производных [98, 99, 100, 101]. Вещества обоих типов представляют интерес в качестве противоопухолевых агентов [102, 103].
Присоединение малеинового ангидрида к ламбертиановой кислоте 1 и её метиловому эфиру 2 требует применения кислот Льюиса в качестве катализатора. Из числа испытанных соединений ряда - Еи(1Ьс1)з, Е12А1С1, 7.пСЪ и 7,п(ОТГ)2, количественный выход обеспечивают соли цинка. Продуктами реакции являются экзо-аддукты, представляющие собой смеси (1:1) диастереомеров 232а, 233а (1/?,25,6/?,77?) и 2326, 2336 15,2/?,65,75) [99] (схема 34).
Схема
1 или
а) 2пС
Взаимодействие ламбертиановой кислоты с малеинимидами приводит к образованию экзо- и эндо-аддуктов, каждый из которых является смесью двух диастереомеров. При одинаковых условиях эксперимента соотношение экзо- и эндо-аддуктов существенно различается и зависит от заместителя при атоме азота малеинимида [99].
С целью получения новых цитостатиков исследована реакция хедихенона 9 с бензо- и нафтохинонами [101]. Реакция протекала при нагревании в толуоле в присутствии каталитического количества эфирата трехфтористого бора с образованием исключительно экзо-адцуктов в виде смеси стереоизомеров. Аннелированные производные бензо- и нафтохинона проявили значительную цитотоксичность по отношению к опухолевым клеткам человека.
Реакция несимметричного диенофила - 2,3-дигидротиофен-З-он-1,1-диоксида 234 [104] с ламбертиановой кислотой 1 или метилламбертианатом 2 в растворе кипящего диоксана, катализируемая Еи(1ос1)з, приводит к получению с выходом 72-75% изомерных аддуктов 235а,б или 236а,б [105]. Соотношение эндо : экзо составило в обоих опытах 3:1. Проведение реакции ламбертиановой кислоты с сульфоленоном в кипящем диоксане без катализатора, а также в растворе ТГФ в присутствии ЭпСЦ дало наряду с упомянутыми аддуктами кетон 237. Реакция диена 2 с 2,3-дигидротиофен-З-он-1,1-диоксидом 234 в

или гп(ОТ02, ТНР