Синтез, свойства и биологическая активность соединений на основе химических превращений N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4оксо-2-бутеновых кислот

• Автор: Собин, Фёдор Владимирович
• Шифр специальности: 14.04.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Пермь
• Количество страниц: 158 с. : 7 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
Введение
Глава 1. Синтез, строение, химические свойства и биологическая активность М-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот
(литературный обзор)
1.1. Методы синтеза М-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот
1.1.1. Синтез на основе 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3 -дионов
1.1.2. Получение М-гетериламидов на основе эфиров 4-арил-2-гидрок-си-4-оксо-2-бутеновых кислот
1.2. Спектральные характеристики М-гетериламидов 4-арил-2-гидро-кси-4-оксо-2-бутеновых кислот
1.3. Химические свойства М-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот
1.3.1. Взаимодействие М-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с гидразином
1.3.2. Реакция М-гетериламидов 4-арил-2-гидроксй-4-оксо-2-бутено-вых кислот с этиловым эфиром гидразинэтановой кислоты Взаимодействие М-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с гидразонами кетонов
1.3.4. Взаимодействие М-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с гидроксиламином
1.3.5. Реакция М-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутено-вых кислот с о-фенилендиамином
1.3.6. Взаимодействие М-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо

бутеновых кислот с основаниями Шиффа
1.3.7. Реакции М-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутено-вых кислот с диазосоединениями
1.3.8. Бромирование М-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот
1.3.9. Реакции комплексообразования М-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с дихлоридами металлов

1.4. Биологическая активность И-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-
4-оксо-2-бутеновых кислот и продуктов их химических превращений
ГЛАВА 2. Обсуждение экспериментальных результатов
2.1. Постановка задачи
2.2. Синтез и строение И-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бу-теновых кислот
2.3. Синтез и строение К-гетериламидов 4-арил-2-ариламино-4-оксо-2-бутеновых кислот
2.4. Взаимодействие 1Ч-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с фенилгидразином и гидразидом изоникотиновой кислоты
2.5. Реакции Ы-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутено-вых кислот с гидразонами кетонов
2.6. Синтез и строение И-гетериламидов 4-арил-2-оксимо-4-оксо-2-бутеновых и 5-арилизоксазол-З-карбоновых кислот
2.7. Получение металлокомплексных соединений Мп (II), Со(П), N1(11) на основе И-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот
2.8. Синтез и строение М-гетериламидов 4-арил-З-бром-2,4-диоксо-бутановых кислот
2.9. Получение 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноатов гетерилам-мония
ГЛАВА 3. Экспериментальная химическая часть
ГЛАВА 4. Изучение полученных данных по биологической активности
И-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот и их
производных
Выводы
Литература
Приложение

ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы. Одной из фундаментальных задач фармацевтической науки является создание и усовершенствование лекарственных препаратов, позволяющих преодолеть такие проблемы, как полипрагмазия, неэффективность монотерапии при различных заболеваниях, антибиотикорезистентность микроорганизмов, обнаружение дополнительных побочных эффектов медицинских препаратов и др. Существенный вклад в её решение вносит целенаправленный синтез новых органических веществ и проведение биологического скрининга в ряду полученных соединений.
Интерес к химии П-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых (ароилпировиноградных) кислот (АрПК) связан с наличием в структуре нескольких реакционных центров 1,3-дикетонного и гетероциклического фрагментов, что позволяет проводить целенаправленный синтез молекул с введением фармакофорных групп. Биологический скрининг производных АрПК за последнее десятилетие позволил обнаружить перспективные соединения с противовоспалительным, анальгетическим, жаропонижающим, антимикробным действием при низкой токсичности и определить основные направления ;их химической модификации. Известные методы синтеза нуждаются в доработке и требуют их дальнейшего исследования для расширения структурных возможностей целевых продуктов. Важное теоретическое и практическое значение имеют реакции И-гетериламидов АрПК с ароматическими аминами, замещенными гидразинами, гидразидами карбоновых кислот, гидразонами кетонов, гидроксиламином и галогенами, которые ранее не изучены или же проведены на единичных примерах. Для. повышения биологической доступности препаратов большое значение представляет также синтез водорастворимых соединений. Принимая во внимание, повышенный интерес исследователей к модификации биологически активных веществ путем комплексообразования с различными металлами, введение в молекулу исходных Ы-гетериламидов

и остается на прежнем уровне [123]. Производное пиразола ХХХ1ж также проявляет низкую токсичность (ЛД5о>ЮООмг/кг при п/о введении) [101,116].
Введение во 2 положение диарилметилен- и флуоренилиден-гидразинового фрагментов (соединения XXXII, XXXIII) не приводит к существенному изменению данных по токсичности, но сравнению с исходными соединениями [117]. Продукты циклизации под действием диазосоединений - 5-(2-арил-2-метоксиэтенил)-5,6-дигидро-5-метокси-6-оксоимидазо[2,1-Ь]тиазолы (ХЫПа,б) также имеют низкую токсичность (ЛД50>ЮОО мг/кг) [38].
Химическая модификация Х-гетерил амидов АрПК до
металлокомплексов не привела к значительному увеличению токсичности и существенно снизила токсическое действие исходных хлоридов металлов. Так, ЛД5о медного производного Ьм и цинковых хелатов Ы1а,в,г составляет 1500- 3500 мг/кг, кадмиевых хелатов ХЫХа,в,е - 1000-2500 мг/кг при п/о введении [84,86,119]. Более токсичны ртутные производные Ыб,в (ЛД5о=750-800 мг/кг) [78,132].
Противовоспалительную активность (ПВА) изучали на модели острого каррагенинового отека на белых беспородных крысах обоего пола, препаратом сравнения служил диклофенак [63,67,74].
Для И-гетери л амидов АрПК установлено, что электронодонорные заместители в ароильной части молекулы способствуют увеличению данного вида активности у соединений Шб,д,е, Уг,д, У1в,д, то время как, электроноакцепторные заместители незначительно снижают данный вид активности амидов Ши, Уи,к, У1к [13,68,123,133,134].Наиболее высокую активность в ряду Х-(2~пиридил)амидов проявляет 1Ч-[2-(5-бромпиридил)]амид 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-метилфенил)-2-бутеновой кислоты (У1б) [90]. При переходе к К-[2-(1,3-тиазолил)]амидам наблюдается общее снижение противовоспалительного эффекта. Изменение характера заместителей в тиазоловом циклевведение алкильного заместителя в 4 положение гетероцикла или двух заместителей в 4, 5 положение - не