Разработка и применение полимерных систем доставки препаратов нейротропного действия

• Автор: Тарасов, Вадим Владимирович
• Шифр специальности: 14.04.01
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 144 с. : 39 ил.

Оглавление
Введение

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Препараты и биологически активные вещества пептидной

структуры

1.1.1 Применение веществ пептидной структуры в

фармакотерапии тревожных состояний

1.1.2 Кортикотропин-рилизинг фактор

1.1.3 Вазопрессин

1.1.4 Агонисты ГАМКд рецепторов

1.1.5 Агонисты, антагонисты серотониновых 5-НТ-рецепторов

1.1.6 Антагонисты глутаматных рецепторов
1.1.7 Антагонисты нейрокининовых рецепторов
1.1.8 Антагонисты холецистокининовых рецепторов
1.1.9 Эндопептиды и их производные
1.2 Рекомбинантный эритропоэтин человека
1.3 Феназепам - отечественный анксиолитик бензодиазепинового
ряда
1.4 Подходы к разработке наноразмерных систем доставки
1.4.1 Современные достижения в использовании наносомальных
лекарственных форм
1.4.2 Фармакокинетика цианоакрилатных наночастиц
1.4.3 Методы получение наночастиц
1.4.3.1 Анионная полимеризация
1.4.3.2 Диспергирование полимеров
1.4.4 Требования к качеству наносомальных лекарственных форм
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1 Материалы и реактивы
2.2 Методики синтеза и анализа тетрапептида
2.2.1 Методика синтеза тетрапептида
2.2.2 Методика снятия со смолы полученного пептида
2.2.3 Методика очистки татрапептида
2.2.4 Анализ структуры и чистоты пептида
2.3. Методы получения и анализа наноразмерных форм
2.3.1 Методика получения наночастиц
2.3.2 Методика определения степени сорбции веществ на
поверхности наночастиц
2.3.3 Методы идентификации субстанции феназепама
2.3.4 Количественный анализ наносомальной формы феназепама
и субстанции феназепама
2.3.5 Определение размера наночастиц
2.4 Методы изучения специфической активности
2.4.1 Методика изучения седативного эффекта
2.4.2 Методика вращающегося стержня для изучения
миорелаксантного действия
2.4.3 Методика изучения анксиолитического эффекта
2.4.4 Моделирование гипоксических состояний для изучения антигипоксантной активности наночастиц с эритропоэтином
2.4.5 Методика определения РЭЧ в гомогенатах мозга экспериментальных животных
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1 Синтез и изучение свойств тетрапептида
3.1.1 Стратегия конструирования тетрапептида
3.1.2 Определение структуры и чистоты синтезированного пептида РЬе-(3-А1а-01у-Тгр-МН
3.1.3 Изучение анксиолитической активности тетрапептида
3.1.4 Выводы по пункту 3.
3.2 Разработка состава и технологии получения полимерных наночастиц с тетрапептидом
3.2.1 Теоретическое и экспериментальное обоснование состава и технологии получения наночастиц на основе алкилцианоакрилатов
3.2.1.1 Выбор мономера для получения наночастиц
3.2.1.2 Выбор концентрации мономера
3.2.1.3 Выбора агента, обеспечивающего необходимое значение pH среды
3.2.1.4 Выбор скорости перемешивания
3.2.1.5 Получение ПБЦА-наночастиц
3.2.1.6 Влияние pH дисперсионной среды на размеры наночастиц и степень включения тетрапептида
3.2.1.7 Исследование морфологической структуры наночастиц
3.2.1.8 Выбор поверхностно-активного вещества
3.2.1.9 Влияние продолжительность инкубации и ПС-80 на степень сорбции тетрапептида
3.2.2 Технологическая схема получения наночастиц с тетрапептидом
3.2.3 Контроль качества и исследование стабильности в процессе хранения наночастиц с тетрапептидом
3.2.4 Изучение специфической активности наночастиц с тетрапептидом
3.2.5 Выводы по пункту 3.
3.3 Разработка состава и технологии получения полимерных наночастиц с феназепамом
3.3.1 Подходы к созданию наночастиц с феназепамом
3.3.2 Определение влияния значения pH на размер наночастиц
3.3.3 Зависимость степени включения от времени введения 128 субстанции
3.3.4 Влияние соотношения вещество/органический растворитель 131 на степень включения феназепама
3.3.5 Влияние продолжительности перемешивания на степень 133 включения
3.3.6 Зависимость степени включения от интенсивности 134 перемешивания
3.3.7 Определение степени включения и нагрузки на полимер
3.3.8 Технологическая схема получения ПБЦА-НЧ с феназепамом
3.3.9 Контроль качества и исследование стабильности в процессе 143 хранения наночастиц с включенным феназепамом
3.3.10 Изучение специфической фармакологической активности 147 ПБЦА-НЧ с феназепамом
3.3.11 Выводы по пункту 3.3
3.4 Разработка состава и технологии получения полимерных
наночастиц с эритропоэтином
3.4.1 Общая характеристика эритропоэтина
3.4.2 Выбор оптимального значения pH дисперсионной среды
3.4.3 Влияние продолжительность инкубации и ПС-80 на степень 158 сорбции эритропоэтина
3.4.4 Изучение противогопоксической активности наночастиц с

3.4.5 Выводы по пункту 3.4
Общие выводы
Список литературы

кровеносных сосудов. Использование наносомального метотрексата повышает соотношение фосфатидилхолин/лизофосфатидилхолин в синовиальной жидкости, что обратно пропорционально выраженности симптомов ревматоидного артрита.
В работе [27] показана разница между феназепамом в субстанции и феназепамом, сорбированным на наночастицах. Анксиолитическое действие оценивали с помощью метода конфликтной ситуации, основанной на столкновении (конфликте) у крыс питьевой мотивации и электроболевого раздражения. Результаты исследований показали, что феназепам, сорбированный на поверхности ПБЦА-наночастиц, по выраженности анксиолитического эффекта не уступает феназепаму в субстанции. При этом наносомальный феназепам не обладает побочным эффектом седативного характера.
В работах [13,20,54,57] показано, что поли-н-бутилцианакрилатные НЧ могут существенно изменять параметры клеточной фармакокинетики антибиотиков, ассоциированных с ними. И в случае гидрофильных антибиотиков, в свободной форме практически неспособных проникать в клетки (диклоксациллин, гентамицин) и в случае с липофильными препаратами, накапливающимися в клетке (доксициклин и рифампицин), НЧ служат эффективным средством доставки антибиотиков в макрофаги, обеспечивая высокий уровень их внутриклеточной концентарции. В результате их противомикробный эффект в отношении внутриклеточно локализованных бактерий возрастает, что в конечном счете повышает результативность химиотерапии бактериальной инфекции.
1.4.2 Фармакокинетика цианоакрилатных наночастиц
Важной составляющей успешного применения препарата являются точные сведения о значениях его фармакокинетических констант, таких как