Прогноз антибиотикорезистентности стафилококков в динамических системах IN VITRO, моделирующих фармакокинетику ципрофлоксацина и линезолида

• Автор: Струкова, Елена Николаевна
• Шифр специальности: 14.03.07
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2010
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 117 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

ЧАСТЬ 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава Е Современные подходы к оптимизации антибиотикотерапии

1.1. Установление зависимости антимикробного эффекта

от ПФК/МПК in vivo

1.2. Установление зависимости антимикробного эффекта

от ПФК/МПК in vitro

Глава 2. Применение динамических систем in vitro для изучения

фармакодинамики чувствительных к антибиотикам клеток

2:1. Оценка эффективности антибиотиков по отношению; к чувствительнымлшеткам бактерий в динамических системах
in vitro:
2.2. Прогнозирование эффективных и эквиэффективных' концентраций антибиотика на основе зависимости эффекта
от концентрации .•
Глава 3. Применение динамических систем in vitro для изучения селекции резистентных бактерий и предотвращения этого.процесса.
3.1. Зависимость селекции резистентных бактерий от Сма1>с/МПК
или ПФК/МПК антибиотика
3.2. Зависимость .селекции бактерий от других параметров
3.3. Прогнозирование способности антибиотиков предотвращать селекцию резистентных бактерий
ЧАСТЬ 2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Глава 4. Материалы и методы исследования
4.1. Антибиотики;
4.2. Бактериальные штаммы и оценка их чувствительности
к антибиотикам
4.3. Моделируемые фармакокинетические профили
4.4. Динамическая система in vitro
4.5. Воспроизводимость заданных фармакокинетических профилей
4.6. Регламент эксперимента и оценка антимикробного эффекта
и проявлений резистентности
Глава 5. Фармакодинамика ципрофлоксацина: развитие резистентности клеток S. aureus в динамической системе, моделирующей in vitro фармакокинетику антибиотика
5.1. Зависимость антимикробного эффекта ципрофлоксацина от его концентрации при моделировании режимов его
интермиттирующего введения
5.2. Прогнозирование селекции резистентных мутантов S. aureus
под воздействием ципрофлоксацина
Глава 6. Фармакодинамика линезолида при моделировании его фармакокинетики в динамической системе in vitro
6.1. Зависимость антимикробного эффекта линезолида
от моделируемого значения ПФК24/МПК
6.2. Прогноз антимикробного эффекта линезолида
Глава 7. Фармакодинамика линезолида при его воздействии на
смешанный инокулум чувствительных и устойчивых клеток S. aureus в динамической системе ш vitro
Глава 8. Обсуждение результатов исследования
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ И СОКРАЩЕНИЙ:
КОЕ - колониеобразующие единицы
МПК - минимальная подавляющая концентрация антибиотика для чувствительных клеток бактерии, мкг/мл
МПК,,« - исходное значение минимальной подавляющей, концентрации антибиотика в начале эксперимента, мкг/мл
МПКкон - конечное значение минимальной подавляющей концентрации антибиотика в конце эксперимента, мкг/мл
МПКм - минимальная концентрация антибиотика, подавляющая рост устойчивых клеток бактерии (устойчивых мутантов), мкг/мл
МПК50 - минимальная- подавляющая концентрация антибиотика для-! 50% штаммов бактерии одного вида, мкг/мл
ОСМ- - «окно* селекции-, мутантов», интервал концентраций антибиотика, ограниченный снизу МПК и сверху МПКм
ПФКо-» - площадь под фармакокинетической кривой «концентрация, -время», как правило, определяемая-при однократном введении антибиотика от начала введения препарата до его вымывания, мкг*ч/мл
ПФК0-24 ~ площадь под фармакокинетической кривой «концентрация -время», определяемая* с момента первого введения антибиотика, на протяжении 24 ч, мкгхч/мл
ПФК24 - площадь под фармакокинетической кривой «концентрация - время», определяемая-в пределах 24 ч, мкгхч/мл
ПФК24/МПК - отношение ПФК24 к МПК, ч
АВВС ~ площадь между кинетической кривой изменения численности клеток бактерии без антибиотика (контрольная кривая) и кинетической кривой изменения численности клеток бактерии в присутствии антибиотика, ограниченная временем (т), (^ КОЕ/'мл)>'ч
А иВС - площадь под кинетической, кривой, изменения численности клеток, бактерии, ограниченная временем (г), и осью абсцисс, (1£ КОЕ/мл)хч
А иВСм - площадь под кинетической кривой изменения* численности устойчивых к антибиотику клеток бактерии (устойчивых мутантов),
’ ограниченная временем (г), и осью абсцисс, (^ КОЕ/мл)хч

С,,акс - максимальная концентрация антибиотика, мкг/мл

Счакс/МПК- отношение Сшкс антибиотика к МПК
3 С/ - клиренс, объем плазмы крови, который полностью очищается от
| лекарственного средства за единицу времени, мл/ч

особенно заметное к концу периода введения препарата. Подобные закономерности были отмечены и для других1 антибиотиков.
Зависимость 1уШК72/М1Жо от моделируемого значения ПФК24/МПК показана на рис. 10. Как видно на рисунке, точки на графике зависимости «МПК72/МПКо - ПФК24/МПК» для четырех фторхинолонов располагаются сходным образом, что позволило описать объединенные данные функцией Гаусса. Позднее такая же куполообразная форма была отмечена японскими исследователями [Oonishi Y. et al., 2007], изучавшими зависимость селекции резистентных мутантов S. aureus от концентрации других фторхинолонов при моделировании их однократного введения. В отличие от вышеупомянутой

ПФК24/МПК, ч
Рис. 10. Зависимость изменений в чувствительности S. aureus к четырем фторхинолонам (обозначены разными символами) от ПФК24/МПК (по Firsov A.A. et al, 2003).
работы A.A. Фирсова и соавторов, куполообразные кривые оказались специфичными для каждого препарата. Такая же форма зависимости селекции