Поиск микробных метаболитов - ингибиторов биосинтеза стеролов и противогрибковых антибиотиков

• Автор: Тренин, Алексей Сергеевич
• Шифр специальности: 14.03.07
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 351 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Микробный вторичный метаболизм и поиск биологически активных соединений.

Микробные метаболиты - ингибиторы биосинтеза стеролов (ИБС), их химическое разнообразие, особенности механизма действия.
Современные возможности противогрибковой терапии, основные направления в создании новых препаратов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Разработка методов поиска микробных метаболитов - ИБС и других биологически активных соединений.
1.1. Создание модели поиска на основе грибной культуры Асгетопшт fusidioid.es.
1.2. Бактериальная культура НаЬЬаМегшт заИпагит как модель поиска ИБС.
1.3. Выявление гиполипидемической активности с использованием культуры человеческих злокачественных лимфобластов МОБТ-4.
1.4. Оценка гиполипидемического действия и отбор активных соединений с использованием культуры клеток гепатобластомы 02.
1.5. Новые подходы к работе с микроорганизмами — продуцентами и продуктами их жизнедеятельности, стимуляция продуцентов к образованию биологически активных метаболитов. 1
1.6. Заключение.
ГЛАВА 2. Поиск микробных метаболитов - ИБС, изучение механизма действия отобранных соединений.
2.1. Поиск микробных метаболитов - ИБС с использованием разработанных моделей.
2.1.1. Схема поиска, оценка эффективности разработанных
моделей.
2.1.2. Проведение поиска, микроорганизмы-продуценты, химическое разнообразие отобранных ингибиторов.
2.2. Изучение механизма действия отобранных микробных метаболитов - ИБС.
2.2.1. Механизм действия антибиотика 199 (аскофуранон).
2.2.2. Механизм действия антибиотика 86 (энниагин В).
2.2.3. Механизм действия антибиотиков 55, 1132, 1709 и других биологически активных метаболитов актиномицетного и грибного происхождения.
2.2.4. Антибиотик 4883- препарат, обладающий высокой противогрибковой активностью.
2.3. Заключение. 227 ГЛАВА 3. Отбор противогрибковых антибиотиков среди полусинтетических препаратов, а также соединений, получаемых
путем полного химического синтеза.
3.1. Отбор производных и выявление взаимосвязи “структура-активность” в группе антибиотиков полиенов.
3.1.1. Противогрибковая активность генно-модифицированных производных нистатина.
3.1.2. Противогрибковая активность химически

модифицированных производных антибиотиков полиенов.
3.1.3. Противогрибковое действие водорастворимых солей, активность перспективных соединений.
3.1.4. Выявление взаимосвязи “структура-активность” при сопоставлении производных, получаемых путем проведения однотипных химических замещений.
3.1.5. Заключение.
3.2. Отбор противогрибковых антибиотиков среди полусинтетических производных олигомицина и синтетических производных трисиндолилметана.
3.2.1. Отбор противогрибковых антибиотиков и выявление взаимосвязи “структура-активность” в группе полусинтетических производных олигомицина.
3.2.2. Отбор противогрибковых антибиотиков и выявление взаимосвязи “структура-активность” в группе синтетических производных трисиндолилметана.
3.2.3. Заключение.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ.
ВЫВОДЫ.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.

Характеристика архебактерий. Archaea - уникальная группа микроорганизмов, способных к росту в экстремальных условиях внешней среды, включающих в себя повышенную температуру, соленость, pH. Хотя клетки архебактерий структурно относятся к прокариотному типу, многие их биохимические процессы существенно отличаются от процессов, присущих эубактериям, сближая указанную группу с высшими — эукариотными организмами [Ventosa et al., 1998, Soppa, 2006].
Многие макромолекулы, входящие в состав архебактерий (липиды, полисахариды, белки), уникальны и не найдены ни у эубактерий, ни эукариот. Уникальное свойство архебактерий касается, например, состава их мембранных липидов [Ventosa et al., 1998]. У архебактерий не найдены обычные для эубактерий эфиры глицерина и жирных кислот, но присутствуют эфиры, образованные путем конденсации глицерина с терпеноидными спиртами в виде диэфиров и тетраэфиров [Tenchov et al., 2006]. Для группы экстремально галофильных архебактерий характерно наличие диэфиров в качестве единственных мембранных гликолипидов. Подобные диэфиры состоят из глицерина, связанного простыми эфирными связями с двумя молекулами Сго-спирта фитанола. В основе скелета фосфолипидов у архебактерий находится не глицерол-3-фосфат, характерный для других бактерий и эукариот, а его стереоизомер - глицерол-1-фосфат [Ventosa et al., 1998, Tenchov et al., 2006]. К нему, в свою очередь, присоединены полиизопренильные боковые цепи, а не ацильные группировки, характериные для бактерий и эукариотных организмов. [Eichler, Adams, 2005, Tenchov et al., 2006].
Фосфолипидные и гликолипидные производные глицеринового диэфира архебактерий могут в определенных условиях составлять до 80% общего