Анализ участия женского полового гормона эстрадиола в развитии гипоксической формы легочной гипертензии у самок крыс популяции Wistar

• Автор: Ковалева, Юлия Олеговна
• Шифр специальности: 14.03.06
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2014
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 93 с. : 28 ил.

СОДЕРЖАНИЕ
1. ВВЕДЕНИЕ

2.0Б30Р ЛИТЕРАТУРЫ

2.1 Легочная гипертензия

2.1.1.Классификация легочной гипертензии

2.1.2.Патогенез легочной гипертензии

2.1.3.Патогенез гипоксической формы легочной гипертензии

2.1.3.1. Гипоксия

2.1.3.2. Виды гипоксий

2.1.3.3. Реакция организма на гипоксию

2.1.4.Гендерные различия в проявлениях легочной гипертензии

2.2.Эстрогены
2.2.1.Эстрадиол: синтез, метаболизм
2.2.2,Основные физиологические функции эстрадиола
2.2.3.Роль эстрадиола в регуляции сердечно-сосудистой системы
2.3. Влияние эстрадиола на выраженность легочной гипертензии на различных экспериментальных моделях
2.3.1. Влияние эстрадиола на проявление монокроталиновой и блеомициновой моделей легочной гипертензии
2.3.2. Влияние эстрадиола на проявление гипоксической модели легочной гипертензии
3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
3.1. Деление животных на экспериментальные группы и моделирование гипоксической формы легочной гипертензии
3.2. Проведение билатеральной овариэктомии и введение разных доз эстрадиола и блокатора его ядерных и мембранных рецепторов типа альфа и
бета
3.3. Плетнзмографическое измерение систолического артериального давления в хвостовой артерии животного
3.4. Гематологическое исследование крови: определение содержания эритроцитов и концентрации гемоглобина, расчет уровня гематокрита
3.5. Проведение острого физиологического эксперимента для регистрации гемодинамических параметров и их реакции на введение вазоактивных веществ с использованием имплантируемых катетеров in vivo

3.6. Исследования реактивности изолированных легочных и системных сосудов в ответ на
перфузию вазоактивных веществ in vitro
3.7. Морфометрические исследования сердца и матки
3.8. Биохимические эксперименты
3.9. Вещества, использовавшиеся в экспериментах
3.10. Статистический анализ
4.РЕЗУЛБТАТЫ
4.1.Изучение влияния хронической гипоксии на овариэктомированных и интакгных самок крыс популяции Vistar
4.1.1. Изучение влияния хронической гипоксии на систолическое давление в правом желудочке и на вес правого желудочка сердца у интактных и овариэктомированных самок крыс популяции Vistar
4.1.2. Влияние хронической гипоксии на уровень содержания эстрадиола в плазме крови самок крыс
4.1.3. Качественная оценка овариэктомии по массе матки животного
4.2.Изучение влияния растворителя пропиленгликоля на регистрируемые параметры сердечно-сосудистой системы при гипоксической форме легочной артериальной гипертензии у овариэктомированных самок крыс популяции Vistar
4.3.Сравнительный анализ изучения влияния хронического применения эстрадиола в дозах 15 и 60 мкг/кг на овариэктомированных самок крыс популяции Vistar , подвергавшихся хронической гипоксии в течение 2 недель или содержавшихся в нормоксических условиях
4.3.1. Влияние введения экзогенного эстрадиола
овариэктомированным самкам крыс при условиях гипоксии или нормоксии на систолическое давление в правом желудочке и на вес правого желудочка сердца
4.3.2.Влияние хронического введения экзогенного эстрадиола
овариэктомированным самкам при условиях гипоксии и нормоксии на массу матки животных
4.3.3. Влияние хронического введения экзогенного эстрадиола овариэктомированным самкам при условиях гипоксии и нормоксии на уровни гематокрита, количества эритроцитов и гемоглобина

4.4. Изучение влияния введения экзогенного эстрадиола в дозах 5 и 15 мкг/кг в день в течение 21 дня и гипоксии в течение 2 недель на овариэктомированных самок крыс популяции Wistar
4.4.1. Влияние введения экзогенного эстрадиола и гипоксии на систолическое давление в правом желудочке и на вес правого желудочка сердца
4.4.2. Влияние хронического введения экзогенного эстрадиола и гипоксии на систолическое и среднее артериальное давление. Реакции регистрируемого артериального давления на введении вазоактивных веществ
4.4.2.1. Изменение систолического артериального давления. Сравнение показателей, полученных прямым и непрямым методами регистрации
4.4.2.2. Среднее (системное и систолическое) артериальное давление у овариэктомированных самок с хроническим введением эстрадиола при гипоксической форме легочной гипертонии
4.4.2.3.Изменения системного среднего артериального давления при внутривенном болюсном введении вазоактивных веществ
4.4.3. Влияние хронического введения экзогенного эстрадиола в дозах 5 и 15 мкг/кг на массу матки
4.5.Изучение влияния введения экзогенного эстрадиола в дозах 15 и 60 мкг/кг в день и блокатора эстрадиоловых рецепторов типа аир ICI 182,780 в дозе 150 мкг/кг в день в течение 28 дней и гипоксии в течение 2 недель на овариэктомированных самок крыс популяции Wistar
4.5.1. Влияние введения экзогенного эстрадиола, блокатора эстрадиоловых рецепторов и гипоксии на систолическое давление в правом желудочке и на вес правого желудочка сердца
4.5.2.Реакция среднего системного артериального давления на хроническое введение эстрадиола, блокатор эстрадиоловых рецепторов и гипоксию
4.5.3.Изменения системного артериального давления при внутривенном введении вазоактивных веществ
4.5.4. Влияние хронического введения эстрадиола в дозах 15 и 60 мкг/кг овариэктомированным гипертензивным самкам крыс на массу матки
4.6. Изучение реактивности изолированных сосудов малого и большого круга кровообращения овариэктомированных самок крыс популяции Wistar

эстрадиолу типа бетта, в сравнении с мРНК эстрадиолового альфа-рецептора. Экспрессия мРНК рецептора типа бетта была больше в тканях женского организма на 10-20% в сравнении с мужским (Hodges Y.K. и др., 2000; Barton М., Meyer М.R., Haas E., 2007). Рецепторы к эстрадиолу ER ß представлены, в основном, в среднем, мышечном слое стенки сосуда. Повышенный процент содержания этого рецептора наблюдается в местах кальцификации артерий как у мужчин, так и у женщин (Christian R. и др., 2006; Liu P.Y. и др., 2005), Для рецепторов типа альфа такой корреляции выявлено не было. Показано, что содержание мРНК ERa не изменяется при использовании гормон-замещающей терапии у женщин после менопаузы, а его падение происходит через несколько лет после окончания репродуктивного возраста женщины (Christian R. и др., 2006). Существуют противоречивые данные об изменении соотношение альфа и бетта рецепторов к эстрадиолу в эндотелиальных клетках сосудов свиней после овариэктомии и последующего введения эстрадиола и препатов, содержащих женский половой гормон (Okano Н. и др., 2006). Предполагается, что рецепторы к эстрадиолу типа ERa играют большую роль в регуляции сосудистого тонуса при повышении артериального давления. Этот эффект нуждается в исследовании на мужском организме, так как в перспективе эстрадиол может рассматираться как препарат для борьбы с патологиями сердечно-сосудистой системы среди мужского населения (Barton М., Meyer M.R., Haas E., 2007, Rzewuska-Lech E. и др.,2005;, Ihionkhan C.E. и др., 2002)
Экспрессия рецепторов к андрогенам, мужским половым гормонам, представлена в наибольшей степени в гладкомышечном слое коронарных артерий у мужчин. Количество мРНК рецепторов к тестостерону отрицательно коррелирует с местами патологических изменений в сосудистой стенке (Liu P.Y. и др., 2005). Нужно отметить, у обоих полов в сердечно-сосудистой системе представлены как специфические рецепторы к мужскому и женскому половым гормонам, так и все эндогенные агонисты: тестостерон , 5 -дегидротестостерон и группа женских половых гормонов : эстрадиол, эстрион и эстриол. Таким образом, взаимоотношение эстрадиоловых рецепторов типа альфа и бетта и рецепторов к андрогенам и конкуренция их за кофакторы, обуславливающие запуск различных каскадов, а также возможность взаимопревращения половых гормонов как в мужском, так и в женском организме, могут стать перспективным направлением изучения участия этих явлений в патологии сердечно-сосудистой системы (Duckies S.P., Miller V.M., 2010).
В связи с наличием рецепторов к эстрадиолу на эндотелии и гладкой мышце сосудов, а также кардиомиоцитах в следующей главе будут рассмотрены данные клинических исследований и экспериментальных работ о влиянии эстрадиола на состояние сердечно-сосудистой системы.