Изучение патогенетических механизмов фармакологической резистентности таргетной терапии у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в Нижегородской области

• Автор: Самойлова, Ольга Сергеевна
• Шифр специальности: 14.03.06
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 120 с. : 14 ил.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГ - артериальная гипертензия
АПФ - ангиотензин превращающий фермент
БК - бластный криз
ВИЧ - вирус иммунодефицита человека
ВЭЖХ/МС/МС - Высокоэффективная жидкостная хроматография с
детекцией методом тандемной масс-спектрометрии
ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота
ЖКТ - желудочно-кишечный тракт
ИБС - ишемическая болезнь сердца
ИК - индекс коморбидности
ИМТ - индекс массы тела
ИТК - ингибиторы тирозинкиназ
КМ - костный мозг
КФК - креатин фосфокиназа
мРНК - микро рибонуклеиновая кислота
МЦО - минимальный ЦО
МКБ-10 - международная классификация болезней 10-го пересмотра
НПВС - нестсроидные противовоспалительные средства
ОЦО - отсутствие ЦО
ПЦО - полный ЦО
ПЦР - полимеразная цепная реакция
РА - ревматоидный артрит
СД - сахарный диабет
ТКМ - трансплантация костного мозга
ТЛМ -терапевтический лекарственный мониторинг
ФА - фаза акселерации
ХМЛ - хронический миелолейкоз
ХФ - хроническая фаза
ЦО - цитогенетический ответ
ЧЦО - частичный ЦО
ЭДТА - этилендиамингетрауксусная кислота РЬ-хромосома - филадельфийская хромосома

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы исследования
Цель исследования
Задачи исследования
Научная новизна
Практическая значимость
Материалы и методы исследования
Характеристика пациентов
Методы исследования
Положения, выносимые на защиту
Степень достоверности и апробация результатов
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1.Хронический миелолейкоз - актуальная медико-социальная проблема
1.1.1. Введение
1.1.2. Диагностика ХМЛ
1.1.3. Патогенез ХМЛ
1.1.4. Клиническое течение ХМЛ
1.1.5. Лечение ХМЛ
1.2.Актуальность проблемы определения концентрации иматиниба в сыворотке крови
1.1.6. Особенности фармакокинетики и фармакодинамики иматиниба
1.1.7. Проблема приверженности к терапии
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1. Характеристика пациентов
2.2. Методы исследования
2.2.1. Общеклиническое обследование
2.2.2. Общеклинический и биохимический анализы крови
2.2.3. Измерение «офисного» АД
2.2.4. Анализ ЭКГ
2.2.5. Цитогенетический анализ костного мозга
2.2.6. Молекулярно-биологическое исследование крови
2.2.7. Высокоэффективная жидкостная хроматография методом тандемной масепектрометрии

2.2.8. Психологические методики
2.2.9. Математико-статистические методы исследования
2.3. Критерии оценки эффективности терапии иматинибом
2.4. Дизайн исследования
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
3.1. Оценка эффективности терапии пациентов с хроническим миелолейкозом с помощью мопиторирования концентрации иматиниба в плазме
3.2. Оптимизация терапии пациентов при помощи неоднократного терапевтического лекарственного мониторинга при лечении хронического миелолейкоза
3.3. Исследование проявлений гематологической и иегематологической токсичности иматиниба у пациентов с хроническим миелолейкозом в Нижегородской области
3.4. Результаты анкетирования по опроснику CIRS (Cumulative Illness Rating Scale) пациентов с ХМЛ в Нижегородской области
3.4.1. Общие результаты анкетирования по опроснику «Коморбидность»
3.4.2. Оценка индекса коморбидности
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ПРИЛОЖЕНИЕ
Таблица 1. Бланк карты пациента
Таблица 2. Дневник пациента с ХМЛ
Таблица 3. Письмо первичным пациентам
Таблица 4. Письмо не первичным пациентам
Таблица 5. Анкета по приверженности терапии
Таблица 6. Опросник CIRS
Таблица 7. Результаты оценки коморбидной патологии по опроснику CIRS у пациентов с ХМЛ в Нижегородской области

гематологической ремиссии почти всегда во всех гемопоэтических клетках обнаруживается химерный ген ВСЯ-АВЬ. Как бы рано не начиналось лечение, как бы эффективно оно не проводилось, цитогенетические ремиссии, являющиеся единственным шагом к возможному излечению или хотя бы к получению длительной стойкой ремиссии, за редкими исключениями, всегда были кратковременными. Рано или поздно, как правило, в течение 4-5 лет, заболевание переходило в следующую стадию с неизбежным фатальным исходом. Единственным методом лечения, дающим надежду на выздоровление, оставалась трансплантация костного мозга.
Принципиально новый этап в терапии ХМЛ начался с 80-х годов XX века после появления в арсенале лечебных средств интерферона-альфа. Исследования показали, что ИНФ-альфа позволяет не только достичь гематологическую ремиссию заболевания и снизить уровень ЛДГ, но и достичь уменьшения количества РЬ-позитивных клеток у 41% пациентов. С внедрением в клиническую практику ИНФ-альфа во всех странах началось его активное использование, в том числе при ХМЛ [121,122]. При дозировке препарата 5МИ/м2 частота гематологического ответа регистрировалась у 59-80% пациентов, частота цитогенетического ответа - у 55-56%, а большие цитогенетические ответы получены у 20-40% больных [74,89]. Даже в тех исследованиях, в которых с помощью интерферонотерапии было получено большое число полных гематологических ремиссий, частота цитогенетического ответа не превышала указанных выше значений. Семь рандомизированных исследований, проведенных в разных странах, и включавших данные о более 2000 пациентах в хронической фазе ХМЛ, показали достоверное улучшение продолжительности жизни при лечении ИНФ-альфа: медиана выживаемости при лечении миелосаном или
гидрокимочевипой составляла 41-56 мес., интерфероном-61-72 мес. [19,62,69, 96,112]. Механизм действия ИНФ-альфа при ХМЛ выяснен не до конца. Большое значение придается установленному факту восстановления с помощью ИНФ—альфа-интегринзависимой адгезии клеток, нарушенной