Влияние новых производных 3-гидроксипиридина на процесс свободнорадикального окисления белков

• Автор: Чечет, Олег Юрьевич
• Шифр специальности: 14.03.06
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2010
• Место защиты: Саранск
• Количество страниц: 156 с. : 15 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список используемых сокращений

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУ РЫ

1.1. Механизмы свободнорадикального окисления

1.2. Механизм свободнорадикального окисления белков

1.3. Антиоксидантная система организма

1.4. Стресс и реакции свободнорадикального окисления

1.4.1. Общее понятие стресса

1.4.2. Стресс, изменение биохимических показателей и их связь с балансом про- и антиоксидантных систем организма
1.5. Возможности ингибирования реакций свободнорадикального окисления антиоксидантами
1.6. Основные характеристики производных пиридина с точки зрения антиоксидантных свойств
1.6.1. Характеристика пиридина
1.6.2. Характеристика производных 3-оксипиридина
1.6.3. Связь химической структуры производных 3-оксипиридина и их биологической активности
1.7. Лекарственные препараты - производные 3-оксипиридина
1.8. Клиническое применение препаратов 2-этил-6-метил-3-оксипи-ридина
1.9. Новые производные 3-оксипиридина
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
2.1. Основные этапы исследований
2.2. Схема эксперимента
2.3. Характеристика исследуемых соединений

2.4. Характеристика доз и пути введения исследуемых производных 3-оксипиридина
2.5. Моделирование острого иммобилизационного стресса
2.6. Характеристика методов исследования
2.6.1. Методы изучения общетоксического действия
2.6.1.1. Метод изучения острой токсичности
2.6.1.2. Метод изучения общетоксического действия производных 3-оксипиридина в дозах 1% и 10% от ЬО50 на фоне иммобилизационного стресса
2.6.2. Метод определения интенсивности окислительной модификации белков
2.6.3. Метод определения содержания общего белка
2.6.4. Метод определения концентрации глюкозы в крови
2.6.5. Метод определения концентрации триглицеридов
2.6.6. Метод определения концентрации общего холестерина
2.6.7. Метод определения концентрации холестерина липопротеинов высокой и низкой плотности
2.6.8. Метод определения концентрации билирубина
2.6.9. Метод определения активности аланин аминотрансферазы
2.6.10. Метод определения активности аспартат аминотрансферазы
2.6.11. Методы статистической обработки полученных результатов
ГЛАВА 3. ИССЛЕДОВАНИЕ ОБЩЕТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ГИДРОКСИПИРИДИНА
3.1. Изучение острой токсичности производных 3-гидроксипиридина
3.2. Изучение общетоксического действия производных 3-гидроксипи- 70 ридина в дозах 1% и 10% от ЬБ50 на фоне иммобилизационного стрес-

ГЛАВА 4. ИССЛЕДОВАНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНОГО ОКИСЛЕНИЯ БЕЛКОВ И НЕКОТОРЫХ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПРИ ВВЕДЕНИИ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ГИДРОКСИПИРИДИНА В УСЛОВИЯХ ИММОБИЛИЗАЦИИ
4.1. Исследование показателей свободнорадикального окисления белков
4.1.1. Исследование интенсивности окислительной модификации белков в условиях иммобилизационного стресса
4.1.2. Исследование интенсивности окислительной модификации белков при введении 3-оксипиридина оксалата в условиях иммобилизационного стресса
4.1.3. Исследование интенсивности окислительной модификации белков при введении 3-оксипиридина малоната в условиях иммобилизационного стресса
4.1.4. Исследование интенсивности окислительной модификации белков при введении 3-оксипиридина адипината в условиях иммобилизационного стресса
4.1.5. Исследование интенсивности окислительной модификации белков при введении 3-оксипиридина малеата в условиях иммобилизационного стресса
4.1.6. Исследование интенсивности окислительной модификации .белков при введении 3-оксипиридина гемисукцината в условиях иммобилизационного стресса
4.2. Исследование метаболических показателей
4.2.1. Исследование метаболических показателей в условиях иммобилизационного стресса
4.2.2. Исследование метаболических показателей при введении 3-

Кроме того, в эксперименте продемонстрирована способность 2-этшт-6-метил-3-ОП усиливать эффективность эндогенной антиоксидантной системы. Эта группа антиоксидантов способна ингибировать стадию инициации ПОЛ, что весьма ценно при лечении островоспалительных процессов (Клебанов Г.И., 2001; Зайцев В.Г., Островский О.В., Закревский В.И., 2003; Федорова Т.Н., 2003).
1.7. Лекарственные препараты - производные 3-оксипиридина
В настоящее время в качестве лекарственных веществ зарегистрировано лишь три производных 3-ОП: 2-этил-6-метил-3-ОП в виде гидрохлорида (эмоксипин); 2-этил-6-метил-З-ОП в виде сукцината (мексидол, мексикор, мексифин, мексиприм) и 3-(Н,Ы-диметил-карбомоилокси)-2-этил-6-метил-3-ОП сукцинат (проксипин) (Государственный реестр лекарственных средств, 2000; Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П., 2000; Машковский М.Д., 2000).
Как известно, различия в фармакологических свойствах препаратов эмоксипин и мексидол определены только кислотными остатками, связанными с основой препарата - 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридином. В случае с эмокси-пином это анион хлора, в случае с мексидолом - остаток янтарной кислоты (Го-сударственный реестр лекарственных средств, 2000). Обширные биологические свойства мексидола обусловлены суммацией свойств фрагментов его молекулы (Гацура В.В. с еоавт., 1996; Котляров A.A., Смирнов Л.Д., 2004).
Показано, что антиоксидантные свойства 2-этил-6-метил-3-ОП гидрохлорида (эмоксипина) и 2-этил-6-метил-3-ОП сукцината (мексидола) обусловлены несколькими основными свойствами этих препаратов. Во-первых, эмоксипин и мексидол взаимодействуют с ионами двухвалентного железа, окисляя Fe2+ в Fe3+, либо за счет хелатирования Fe2", понижая эффективную концентрацию катализатора РСО. Во-вторых, данные препараты взаимодействуют с водорастворимыми радикалами и, возможно, с супероксиданион