Влияние дипептидного аналога нейротензина дилепта на нейротрансмиттерные системы прилежащего ядра и дорзального стриатума

• Автор: Шубенина, Евгения Вячеславовна
• Шифр специальности: 14.03.06
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 109 с. : 14 ил.

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

АХ - ацетилхолин АПС-антипсихотические средства

ВЭЖХ/ФД- высокоэффективная жидкостная хроматография с флуоресцентной детекцией

ВЭЖХ/ЭД - высокоэффективная жидкостная хроматография с электрохимической детекцией

ГАМК — у-аминомасляная кислота

ГВК - гомованилиновая кислота

ДА - дофамин

ДОФА-диоксифенил аланин

ДОФУК - 3,4-диоксифенилуксусная кислота

КОМТ - катехол-о-метилтрансфераза

НТ-нейротензин

НТР-рецептор нейротензина
ПСТ- предстимульное торможение
ПЯ-прилежащее ядро
ТГ-тирозингидроксилаза
ЭПР — экстрапирамидные расстройства
Втах-максимальная скорость связывания
Glu - глутамат
NMDA- М-метил-О-аспартат З-ОБГ-З-оксибензилгидразин 5-ОТ -серотонин
5-ОТ2А — рецепторы серотонина 2 типа 5-ОИУК - 5-оксииндолуксусная кислота
ОГЛАВЛЕНИЕ
Г ВВЕДЕНИЕ

2 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ :
2.Г Психопатологические особенности симптомокомплекса при
шизофрении ; _
2.2 Характеристика современных нейролептиков
2.3 Нейротензин - эндогенный нейролептик____________________ ■
2.4 Дипептидный аналог нейротензина с потенциальной
антипсихотической активностью-Дилепт
2.5 Нейрохимическая и функциональная организация базальных
ганглиев
2.5.1 Роль стриатума в системе базальных ганглиев
2.5:1.1 Прилежащее ядро, как часть вентрального стриатума
2.5.1.2 Дорзальный стриатум
2.6 Влияние нейротензина на прилежащее ядро и дорзальный
стриатум ;
3 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
3.1 Материалы 48г;
3.2 Экспериментальные животные
3.3 Методы исследования
3.3.1 Метод определения тканевого содержания ДА, его
метаболитов, возбуждающих и тормозных аминокислот в структурах головного мозга крыс (ex vivo)
3.3.2 Метод изучения регуляции синтеза дофамина;
пресинаптическими рецепторами в в условиях модели прерывания импульсной активности нейронов при введении гаммабутиролактона (ГБЛ) (ex vivo)

3.3.3 Метод внутримозгового микродиализа на
свободноподвижных животных (in vivo)
3.3.4 Метод высокоэффективной жидкостной хроматографии
(ВЭЖХ)
3.3.4.1 Метод определения содержания катехоламинов (ВЭЖХ с электрохимической детекцией (ЭД))
3.3.4.2 Метод определения содержания нейротрансмиттерных
аминокислот (ВЭЖХ с флюоресцентной детекцией (ФД))
4 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
4.1 Влияние Дилепта на содержание катехоламинов и их метаболитов в ткани дорзального стриатума и прилежащего ядра крыс Вистар
4.1.1 Влияние Дилепта на содержание ДА и его метаболитов в ткани прилежащего ядра
4.1.2 Влияние Дилепта на содержание ДА и его метаболитов в ткани дорзального стриатума
4.2 Влияние Дилепта на синтез дофамина в условиях ГБЛ модели в прилежащем ядре и дорзальном стриатуме мозга крыс
Вистар
4.2.1 Влияние Дилепта на синтез дофамина в условиях ГБЛ
модели в прилежащем ядре
4.2.2 Влияние Дилепта на синтез дофамина в дорзальном
стриатуме в условиях ГБЛ модели
4.3 Влияние Дилепта на внеклеточное содержание катехоламинов в прилежащем ядре и дорзальном стриатуме
4.3.1 Влияние Дилепта на внеклеточное содержание
катехоламинов в диализных образцах прилежащего ядра крыс
4.3.2 Влияние Дилепта на внеклеточное содержание катехоламинов в диализных образцах дорзального стриатума крыс

-10 мг/кг, клозапин- 7 мг/кг, в тесте водного лабиринта галоперидол

нарушает пространственную ориентацию и память в дозе 0.005 мг/кг, оланзапин и клозапин- в дозе 0.3 мг/кг, рисперидон- 0.1 мг/кг (Hagan J.J. et al. , 2005). Основной причиной отрицательного мнемотропного эффекта нейролептиков является их холинолитическая активность, в большей или меньшей степени выраженная у всех нейролептиков.
Вторая особенность Дилепта состоит в том, что он, в отличие от известных нейролептиков, улучшает показатели когнитивных функций в используемых экспериментальных моделях: улучшает обучаемость в тесте УРПИ, устраняет амнестический эффект блокаторов М- или Н-холинорецепторов (скополамина и мекамиламина соответственно) (Островская Р.У. и др., 2005). В тесте экстраполяционного избавления, отражающем способность животного к формированию стратегии поведения в экстремальной ситуации, показано, что дофаминомиметик Мадопар нарушает способность к подныриванию, предварительное длительное введение скополамина усиливает это повреждающее действие дофаминомиметика. Дилепт на фоне скополамина восстанавливает реакцию избавления. Показано, что Дилепт устраняет дефицит пространственной памяти, вызванный ольфакторной бульбэктомией, либо хроническим введением скополамина в тесте водного лабиринта Морриса (Бобкова и соавт., 2006).
В развитии когнитивных расстройств при шизофрении важную роль играет дефицит холинергической иннервации коры головного мозга (Mesulam М., et al., 1992; Sarter М., et al., 1997) и гиппокампа (Levin E.D. and E.D., Rezvani A.H., 2000). Холинопозитивное действие Дилепта может внести вклад в его нормализующее влияние на когнитивные функции при шизофрении.
Такие факты, как способность неконкурентных антагонистов NMDA-подтипа глутаматных рецепторов фенциклидина и кетамина вызывать шизофреноподобное состояние у здоровых людей и усугублять