Конденсированные производные бензимидазола - новый класс антитромбогенных средств

• Автор: Кучерявенко, Аида Фатиховна
• Шифр специальности: 14.03.06
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Волгоград
• Количество страниц: 303 с. : 41 ил.

Оглавление
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ИННОВАЦИОННЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ПОИСКА СРЕДСТВ, РЕГУЛИРУЮЩИХ ТРОМБОГЕННЫЙ ПОТЕНЦИАЛ КРОВИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Молекулярные основы тромбогенеза

1.2. Основные направления фармакологической регуляции функциональной активности тромбоцитов

1.3. Производные бензимидазола как основа для создания антитромбогенных препаратов

ГЛАВА 2. ПОИСК ВЕЩЕСТВ С АНТИАГРЕГАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ В РЯДУ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ СОЕДИНЕНИЙ

2.1. Материалы и методы исследования

2.2. Экспериментальный поиск веществ, проявляющих способность ингибировать процессы агрегации тромбоцитов
2.3. Зависимость антиагрегантной активности производных бензимидазола от их структуры и физико-химических свойств

2.4. Влияние производных бензимидазола на внутрисосудистую агрегацию тромбоцитов

2.5 Заключение
ГЛАВА 3. ВЛИЯНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИМИДАЗОЛА НА СОСУДИСТО-ТРОМБОЦИТАРНЫЙ ГЕМОСТАЗ
3.1. Материалы и методы исследования
3.2. Антитромботическое действие производных бензимидазола
3.2.1. Изучение антитромботической активности веществ на модели артериального тромбоза, индуцированного аппликацией раствора хлорида железа на сонную артерию крысы
3.2.2. Исследование антитромботического действия соединений на модели артериального тромбоза, индуцированного электрическим током

3.2.3. Влияние соединений на выживаемость мышей в условиях системного адреналин-коллагенового тромбоза
3.3. Влияние соединений на время кровотечения
3.4. Заключение
ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИМИДАЗОЛА НА
ТРОМБОЦИТАРНО-СОСУДИСТЫЙ ГЕМОСТАЗ ПРИ АЛЛОКСАНОВОМ ДИАБЕТЕ
4.1. Материалы и методы исследования
4.2. Оценка эффективности действия соединений на агрегацию тромбоцитов ex vivo
4.3. Действие соединений на гемореологические свойства крови
4.4. Изучение антитромботической активности соединений на модели артериального тромбоза у крыс, индуцированного электрическим током
4.5. Заключение
ГЛАВА 5. ИЗУЧЕНИЕ МЕХАНИЗМА АНТИАГРЕГАЦИОННОГО
ДЕЙСТВИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИМИДАЗОЛА
5.1. Материалы и методы исследования
5.2. Прогноз возможных механизмов антиагрегантного действия с помощью методов in silico
5.3. Влияние соединений на рецепторные механизмы активации тромбоцитов
5.3.1. Действие веществ на агрегацию тромбоцитов, вызванную АДФ
5.3.2. Оценка эффективности влияния соединений на повышение функциональной активности тромбоцитов, вызванной адреналином
5.3.3. Действие веществ на агрегацию тромбоцитов, вызванную арахидоновой кислотой
5.3.4. Влияние соединений на тромбин-индуцированную агрегацию тромбоцитов
5.3.5. Определение действия соединений на агрегацию
тромбоцитов, индуцированную коллагеном
5.3.6. Влияние веществ на повышение функциональной активности тромбоцитов, вызванной агонистом тромбоксановых рецепторов и 46619.
5.3.7. Влияние соединений на пуриновые Р2У1 и Р2У^-рецепторы тромбоцитов
5.4. Действие производных бензимидазола на баланс простациклина и тромбоксана в организме крыс
5.4.1. Изучение влияния соединений на простациклин-
генерирующую активность сосудистой стенки интактных животных
5.4.2. Действие веществ на продукцию тромбоксана А2 в тромбоцитах интактных животных
5.5. Влияние производных бензимидазола на уровень кальция в тромбоцитах животных
5.5.1. Действие веществ на агрегацию тромбоцитов,
индуцированную кальциевым ионофором А23
5.5.2. Влияние соединений на концентрацию внутриклеточного кальция в тромбоцитах
5.5.3. Оценка влияния веществ на концентрацию
мембранносвязанного кальция в тромбоцитах
5.5.4. Действие веществ на потенциал-зависимые кальциевые каналы
5.6. Действие производных бензимидазола на функциональную активность эндотелия интактных животных и животных с аллоксановым диабетом
5.7. Влияние изученных соединений на показатели коагулограммы плазмы крови интактных животных
5.8. Анализ предполагаемых механизмов антиагрегантного действия производных бензимидазола (исследования с помощью методов т бШсо)
5.9. Заключение
ГЛАВА 6. ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

осложнениями - эрозиями слизистой оболочки, болями в эпигастральной области, изжогой и кровотечениями [Morini, 2010]. Среди механизмов развития НПВП-гастропатии лежит ингибиция синтеза простагландина Е2 в слизистой оболочке желудка [Остроумова, 2003; Serebruany, 2007]. Были созданы формы АСК, имеющие защитную кишечнорастворимую оболочку (Тромбо-АСС, Аспинат-Кардио, Аспифат). Однако согласно результатам последних исследований, отмечено образование эрозий и язв желудка даже при применении АСК, покрытой кишечно-растворимой оболочкой [Sugiyama, 2010]. Ошибочно также считать, что применение АСК в малых дозах позволяет полностью избежать серьезных осложнений.
Еще одним способом, призванным уменьшить гастротоксичность, является комбинирование АСК с невсасывающимся антацидом [Lanas, 2006]. Самым перспективным в этом отношении является препарат кардиомагнил. Другим фактором, ограничивающим применение АСК, является наличие у части больных аспиринорезистентности, характеризующейся отсутствием депрессии функции тромбоцитов и снижением антитромботического эффекта [Sanderson, 2005; Santilli, 2009; Postula, 2010]. Истинная частота данного феномена неизвестна, одни авторы полагают, что от 10 до 20% больных с клиническими формами атеросклероза частично или полностью не чувствительны к АСК, другие, что распространенность резистентности составляет от 10 до 45% [Patrono, 2003; Miyata, 2008].
При этом различают клиническую, биохимическую и функциональную устойчивость. Под клинической резистентностью подразумевается развитие острого сосудистого события на фоне приема аспирина, так называемый аспириновый «парадокс», биохимическая обозначает повышение уровня стабильных метаболитов тромбоксана в плазме крови или моче, функциональная - повышенный уровень агрегационной способности тромбоцитов [Patrono, 2008].
В меморандуме рабочей группы по изучению резистентности к АСК (2005) Научного и стандартизационного комитета Международного общества по тромбозу и гемостазу выделены следующие возможные механизмы резистентности к АСК [Чарная, 2009]: .Обусловленные биодоступностью