Принципы доклинической оценки риска токсикологического взаимодействия лекарственных средств и критерии безопасности комбинированной фармакотерапии

• Автор: Сюбаев, Рашид Даутович
• Шифр специальности: 14.03.06
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 286 с. : 4 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ (Обзор литературы).. Л

1.1. Безопасность комбинированной фармакотерапии

1.2. Токсическое действие лекарственных средств

1.3. Молекулярные механизмы лекарственного взаимодействия

1.4. Доклиническая оценка безопасности комбинаций лекарственных

средств

1.5. Информация о лекарственном взаимодействии

1.6. Заключение
Глава 2. ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ И ТОКСИКОДИНАМИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ЛЕКАРСТВЕННОГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
2.1. Фармакологическое и токсическое действие НПВП
2.2. Зависимость «структура-активность» и «структура-токсичность» в
гомологичных рядах химических соединений
2.3. Фармакодинамические и токсические эффекты взаимодействия
лекарственных средств
2.4. Гомеостатическая модель механизма взаимодействия
2.5. Заключение
Глава 3. МЕТОДОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИНЦИПЫ ДОКЛИНИЧЕСКОЙ ОЦЕНКИ РИСКА ТОКСИКОЛОГИЧЕСКОГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
3.1. Прогнозирование риска токсикологического взаимодействия
3.2. Экспериментальная оценка эффектов токсикологического
взаимодействия
3.3. Инструкция по доклинической оценке безопасности лекарственного взаимодействия
3.4. Заключение

Глава 4. ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ РАЦИОНАЛЬНОСТИ КОМБИНАЦИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
4.1. Токсикологическая совместимость лекарственных средств
4.2. Токсикологическая и терапевтическая адекватность режима
дозирования
4.3. Комбинаторный фактор
4.4. Заключение
Глава 5. КРИТЕРИИ БЕЗОПАСНОСТИ КОМБИНИРОВАННОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ
5.1. Интегральная оценка риска токсикологического взаимодействия
5.2. Комплексная программа по безопасности комбинированной
фармакотерапии
5.3. Информационный стандарт безопасности токсикологического
взаимодействия
5.4. Заключение
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ПРИЛОЖЕНИЯ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГ артериальная гипертония
АБ адреноблокаторы
АД артериальное давление
АК антагонисты кальция
АЛТ аланинаминотрансфераза
АПФ ангиотензинпревращающий фермент
АР ангиотензиновые рецепторы
АРА антагонист ангиотензиновых рецепторов
АСК ацетилсалициловая кислота
АСТ аспартатаминотрасфераза
АХ ацетилхолин
АЦ аденилатциклаза
ВОЗ Всемирная организация здравоохранения
в/б внутрибрюшинно
в/в внутривенно
в/ж внутрижелудочно
в/м внутримышечно
ВНТД высокая нетоксическая доза
Д.и. доверительный интервал
ЖКТ желудочно-кишечный тракт
ИБ индекс безопасности
ИК ингибирующая концентрация
КФК креатинфосфокиназа
лдг лактатдегидрогеназа
ЛД50 летальная доза (средняя)
лс лекарственное средство
МЕ международные единицы
МПД максимальная переносимая доза
нпвп нестероидные противовоспалительные препараты
п/о перорально
ГІГ простагландины
РА ревматоидный артрит
РЭС ретикуло-эндотелиальная система
тд терапевтическая доза

воздействия ЛС на гомеостатические системы разных уровней определяют многообразие реакций токсикологического взаимодействия. Токсичность ЛС может быть обусловлена дезадаптацией гомеостаза при чрезмерном фармакологическом эффекте или прямым цитотоксическим действием. При этом токсическое действие может реализоваться и посредством влияния на процесс апоптоза [101,113]. В контексте настоящей работы необходимо подчеркнуть, что при рассмотрении вопросов, связанных с механизмом эффектов взаимодействия, наиболее вероятными являются сложные сочетания разных механизмов с различной динамикой эффектов, особенно в случаях многокомпонентных комбинаций. Действие ЛС на организм может быть представлено как дестабилизирующее влияние ксенобиотика на отдельное звено, или уровень, системы гомеостаза. При этом степень избирательности фармакологического и токсического действия зависит от механизма действия ЛС и может существенно изменяться в зависимости от дозы [1,61,131]. Рациональному описанию общих механизмов токсикологического - взаимодействия вполне соответствует
патофизиологическая схема [27,126]. Токсическое действие рассматривается в ней как химическая патология, приводящая к нарушению гомеостаза на разных уровнях (таблица 1.2). Именно с позиции общей патологии удается представить токсическое действие в виде специфических и неспецифических реакций организма на избирательное или неизбирательное повреждение гомеостатических систем. При совместном применении нескольких ЛС прямое или опосредованное воздействие на гомеостатические системы может быть интерферентным, что является ключевым механизмом модели взаимодействия. Стойкая дестабилизация гомеостаза может привести к декомпенсации формирующихся патологических систем, истощению резервов адаптации и гибели организма. Следует отметить, что эта гомеостатическая схема используется нами для описания базовой модели лекарственного взаимодействия.