Пути фармакологической коррекции патогенетических нарушений метаболизма оксида азота при моделировании эндотелиальной дисфункции

• Автор: Корокин, Михаил Викторович
• Шифр специальности: 14.03.06
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 313 с. : 77 ил.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА Е ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1Л. Синтез оксида азота в организме человека и животных

1.2. Физиологическая роль оксида азота в системе кровообращения

1.3. Эндотелиальная дисфункция как предиктор ряда сердечно-сосудистых заболеваний

1.4. Гипергомоцистеинемия как фактор развития эндотелиальной дисфункции

1.5. Тетрагидробиоптерин и эндотелиальная дисфункция

1.6. Ингибиторы аргиназы и их роль в защите эндотелия

1.7. Г-аргинин - естественный донор оксида азота

1.8. Препараты с доказанной эндотелиотропной активностью

1.9. Эндотелиопротективные эффекты препаратов с различным механизмом действия
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1. Моделирование гипергомоцистеин индуцированной эндотелиальной дисфункции и оценка эндотелийзависимых и эндотелийнезависимых сосудистых реакций
2.2. Моделирование Е-ЫАМЕ-индуцированного дефицита оксида азота и оценка эндотелийзависимых и эндотелийнезависимых сосудистых реакций
2.3. Оценка степени развития эндотелиальной дисфункции при моделировании патологии и ее коррекции исследуемыми препаратами
2.4. Проведение функциональных нагрузочных проб на открытом сердце у наркотизированных крыс, находящихся на управляемом дыхании
2.5. Биохимические маркеры эндотелиальной дисфункции
2.6. Морфологические методы оценки сердечно-сосудистых изменений при моделировании Ь-НАМЕ- и гипоэстрогениндуцированной ЭД
2.7. Исследуемые химические соединения и дизайн эксперимента

2.8. Статистическая обработка результатов исследования
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1. Разработка комплекса методических подходов для количественной оценки развития эндотелиальной дисфункции при моделировании метионин индуцированной гипергомоцистеинемии
3.2. Исследование эндотелио- и кардиопротективных эффектов тетрагидробиоптерина, Ь-норвалина, Г-аргипипа и их комбинаций при моделировании гипергомоцистеин индуцированной эндотелиальной дисфункции
3.3. Исследование эндотелио- и кардиопротективных эффектов эналаприла, лозартана и амлодипина при моделировании гипергомоцистеин индуцированной эндотелиальной дисфункции
3.4. Исследование эндотелио- и кардиопротективных эффектов витамина В6 и фолиевой кислоты, эссенциальных фосфолипидов, препаратов «Кардионат», «Мексикор» и «Импаза» при моделировании гипергомоцистеин индуцированной эндотелиальной дисфункции
3.5. Исследование эндотелио- и кардиопротективных эффектов комбинации тетрагидробиоптерина и эналаприла при моделировании гипергомоцистеин индуцированной эндотелиальной дисфункции
3.6. Исследование эндотелио- и кардиопротективных эффектов комбинации тетрагидробиоптерина и лозартана при моделировании гипергомоцистеин индуцированной эндотелиальной дисфункции
3.7. Исследование эндотелио- и кардиопротективных эффектов комбинации тетрагидробиоптерина и амлодипина при моделировании гипергомоцистеин индуцированной эндотелиальной дисфункции
3.8. Разработка комплекса методических подходов для количественной оценки развития эндотелиальной дисфункции при Ь-11АМЕ- индуцированной модели дефицита N0 в эксперименте с использованием результатов функциональных проб, биохимических маркеров и результатов морфологических исследований
Реоксигенация

3.9. Исследование эндотелио- и кардиопротективных эффектов тетрагидробиоптерина, Ь-норвалина, Ь-аргинина и их комбинаций при моделировании Ь-ЫАМЕ индуцированной эндотелиальной дисфункции
3.10. Исследование эндотелио- и кардиопротективных эффектов эналаприла, лозартана и амлодипина при моделировании Ь-ИАМЕ индуцированной эндотелиальной дисфункции
3.11. Исследование эндотелио- и кардиопротективных эффектов витамина В6 и фолиевой кислоты, эссенциальных фосфолипидов, препаратов «Кардионат», «Мексикор» и «Импаза» при моделировании Ь-ИАМЕ индуцированной эндотелиальной дисфункции
3.12. Исследование эндотелио- и кардиопротективных эффектов комбинации тетрагидробиоптерина и эналаприла при моделировании Ь-ЫАМЕ индуцированной эндотелиальной дисфункции
3.13. Исследование эндотелио- и кардиопротективных эффектов комбинации тетрагидробиоптерина и лозартана при моделировании Ь-НАМЕ индуцированной эндотелиальной дисфункции
3.14. Исследование эндотелио- и кардиопротективных эффектов комбинации тетрагидробиоптерина и амлодипина при моделировании Ь-ИАМЕ индуцированной эндотелиальной дисфункции
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
Практические рекомендации Список литературы

В плазме крови здорового человека ГЦ присутствует всегда. У детей концентрация ГЦ примерно одинакова и составляет около 5 мкмоль/л. В течение жизни концентрация ГЦ постепенно повышается. У взрослых до 10— 12 мкмоль/л, причем у мужчин уровень ГЦ выше, чем у женщин. В настоящее время, после проведения многочисленных исследований, доказывающих связь между повышением содержания ГЦ и развитием некоторых заболеваний, концентрации порядка 10 мкмоль/л для взрослых были признаны ВОЗ пограничными.
Образовавшийся гомоцистеин может подвергаться превращениям по одному из трех путей. 1) Из гомоцитсеина может образовываться цистатионин с помощью цистатионин-бета-синтетеазы (ЦБС). Эта реакция требует присутствия витамина В6 как кофактора. 2) Гомоцитсеин может быть реметилирован до метионина с помощью метионин-синтетазы (МС) в реакции, требующей присутствия витамина В12. В этой реакции используется метальная группа 5-метил тетрагидрофолата (ТГФ) и таким образом связывает цикл метионина и цикл фолата. 5-метил ТГФ образуется в результате активности метилен-тетрагидрофолатредуктазы (МТГФР). Для поддержания МС в активной конформации необходима метионин-синтаз-редуктаза (МСР). 3) В печени и почках гомоцистеин может быть реметилирован до метионина с помощью бетаин гомоцитсеин метилтрансферазы (БГМТ). Эта реакция использует бетаин, который поступает от холина, как донора метила [224, 280].
При функциональной недостаточности внутриклеточных механизмов утилизации гомоцистеина и избыточном поступлении метионина, гомоцистеин выводится из клетки во внеклеточное пространство и далее в кровь, предотвращая тем самым токсическое влияние гомоцистеина на клетку. При этом с учетом низкой фильтруемости даже здоровыми почками, концентрация ГЦ в крови нарастает, что способствует возникновению гипергомоцистеинемии и воздействию ГЦ на клетки эндотелия (282, 284,.
При повышении уровня гомоцистеина более чем 15 мкмоль/л диагностируют умеренную, более 30 мкмоль/л - среднюю, более 100 мкмоль/л