Антиоксидантная терапия сахарного диабета и его осложнений (экспериментальное исследование)

• Автор: Биличенко, Светлана Васильевна
• Шифр специальности: 14.03.06
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2010
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 113 с. : 2 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ПРИНЯТЫХ В ДИССЕРТАЦИИ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о патогенезе сахарного диабета

1.2. Виды и механизмы развития осложнений сахарного диабета

1.3. Свободно-радикальное окисление и его роль в патогенезе сахарного диабета

1.4. Антиоксидантная система организма и ее роль в патогенезе осложнений сахарного диабета

1.5. Влияние антиоксидантов на течение «окислительного стресса

при сахарном диабете

1.6. Моделирование сахарного диабета

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА
3.1. Аллоксановый диабет
3.2. Стрептозотоциновый диабет
Глава 4. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРЕПАРАТОВ АНТИОКСИДАНТНОГО ТИПА ДЕЙСТВИЯ В МОДЕЛЯХ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО САХАРНОГО ДИАБЕТА
4.1. Влияние на течение аллоксанового диабета
4.2. Влияние на течение стрептозотоцинового диабета
Глава 5. ВЛИЯНИЕ ПРЕПАРАТОВ АНТИОКСИДАНТНОГО ТИПА ДЕЙСТВИЯ НА ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ, ПРОЦЕССЫ ПАМЯТИ, СОСТОЯНИЕ ИММУНИТЕТА, УРОВЕНЬ АПОПТОЗА В УСЛОВИЯХ АЛЛОКСАНОВОГО ДИАБЕТА И НА ПОКАЗАТЕЛИ КОНКАНАВАЛИН А-ОБУСЛОВЛЕННОГО ВОСПАЛЕНИЯ
5.1. Процессы памяти
5.2. Нервно-мышечная передача
5.3. Состояние иммунитета, уровень апоптоза,
противовоспалительная активность
ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ПРИНЯТЫХ В ДИССЕРТАЦИИ
АлАТ аланинаминотрансфераза
АОЗ антиоксидантная защита
АТФ адеыозин-3 -фосфат
АцКоэА ацетилкоэнзим А
ВТ восстановленный глутатион
Г-6-ФДГ аза глюкоза-6-фосфат-дегидрогеназа
гп глутатионпероксидаза
ГР глутатионредуктаза
ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота
жкт желудочно-кишечный тракт
изсд инсулинзависимый сахарный диабет
инсд инсулиннезависимый сахарный диабет
КонА конканавалин А
МДА малоновый диальдегид
мтт (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия бромид)
пвк пировиноградная кислота
пол перекисное окисление липидов
РСЛЛ реакция специфического лизиса лейкоцитов
СД сахарный диабет
спп суммационно-пороговый показатель
УРПИ условный рефлекс пассивного избегания
Ф-2,6-Р2 фруктозо-2,б-дисфосфат
ФГА фитогемагглютинин
ФФК-2ФБФаза-2 фосфофруктокиназа-2/фруктозо-2,6бифосфатаза
а-ФНО фактор некроза опухоли
ЦНС центральная нервная система
ЦТК цикл трикарбоновых кислот
ЭМГ электромиограмма
ЯК янтарная кислота
Nf-kB nuclear factor-kB
PWM pokeweed mitogen, митоген лаконоса
ВВЕДЕНИЕ
Сахарный диабет (СД) является актуальной проблемой современной эндокринологии. Наиболее частой причиной инвалидности и преждевременной смерти больных СД является развитие сосудистых осложнений (микро- и макроангиопатии) и нейропатии [8, 9, 11, 33, 35, 36, 72, 97, 109, 121]. Сложный патогенез данного заболевания включает генетические факторы, иммунологические - нарушения и нарушение всех видов обмена веществ, что приводит к метаболическим сдвигам и запускает каскад реакций перекисного окисления липидов (ПОЛ). Разработка средств и методов лечения СД, оказывающих влияние на различные звенья патогенеза, является актуальной задачей эндокринологии.
На сегодняшний день терапия СД направлена на снижение уровня глюкозы крови путем восполнения дефицита инсулина его аналогом или же стимуляцию секреции островковых клеток и повышение утилизации глюкозы периферическими тканями введением сахароснижающих препаратов [2, 8, 9, 36, 42, 77, 79, 133, 138]. Подобная тактика лечения не учитывает необходимость воздействия и на другие звенья патогенеза СД, лежащие в основе развития диабетических осложнений [1, 34, 58, 62, 89, 93, 95,102,129].
По данным многочисленных исследований значительная роль в патогенезе сахарного диабета и его осложнений принадлежит окислительному стрессу [31, 34, 58, 61, 125, 132, 150, 153, 165]. Установлена четкая корреляционная зависимость между гипергликемией и степенью выраженности окислительного стресса, наличие которого сопровождается активированием процессов перекисного окисления липидов [10, 34, 102, 160, 175, 180]. Нарушения в системе ПОЛ, наряду с метаболическими и генетическими факторами, обусловливают развитие сосудистых и неврологических осложнений диабета [9, 36, 40, 54, 55, 70,129,165].
Таким образом, актуальными являются исследования, направленные на поиск новых лекарственных средств, обеспечивающих профилактику и

донуклеаз, фрагментирующих ДНК. Это является важным элементом апоп-тоза, придающим процессу запрограммированной гибели клеток необратимость. Ионы цинка служат антагонистами Са2+ и блокируют этот эффскч, оказывая цитопротекторный эффект.
Стрептозотоциновый диабет
Стрептозотоцин является N-нитрозопроизводным глюкозамина (1-метил-1-нитрозомочевина), связанным в позиции С2 с D-глюкозой (N-метил-нитрозо-карбамин-глюкозамин), обладает высокой растворимостью как в липидной, так и в водной фазах, что позволяет ему свободно проходить через клеточные мембраны и активно работать внутри клеток. По данным литературы наиболее чувствительны к стрептозотоцину являются крысы, хотя в литературе существует значительный разброс в предлагаемой диабетогенной дозе для крыс: от 30-40 мг/кг до 140 мг/кг при в/в введении [12, 32, 82, 112]. Введение стрептозотоцина приводит к резкому повышению уровня глюкозы уже к концу 1-х суток после введения, уровень инсулина при этом прогрессивно снижается [119,139].
Механизм действия стрептозотоцина на ß-клетки во многом неясен. Известно, что период полураспада его в сыворотке крови после внутривенного введения равняется 5 мин. Прямое действие стрептозотоцина осуществляется быстро. Пусковым эффектом при этом может быть временная инактивация или деструкция мембраны ß-клеток. Стрептозотоцин проявляет свой цитотоксический эффект через нарушение обмена пиридиновых нуклеотидов. Известно, что стрептозотоцин снижает содержание НАД в печени мышей и в изолированных островках поджелудочной железы. Данные эффекты стрептозотоцина связаны с наличием в его молекуле 1-метил, 1-нитрозомочевины, физиологическое разложение которой происходит с помощью высокореактивных карбониевых ионов - СН Эти ионы способны алкилировать основания ДНК, что приводит к нарушению ее целостности и развитию аитоиммунной реакции, и, в конечном итоге, к гибели ß-клеток [76, 137, 146, 149, 158]. Имеются данные о том, что глгокозная часть стреп-