Токсические эффекты паклитаксела на репродуктивнуюситему крыс-самцов и пути их снижения

• Автор: Румпель, Олеся Александровна
• Шифр специальности: 14.03.06
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Томск
• Количество страниц: 141 с. : 7 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИИ

ВВЕДЕНИЕ
1Л. Токсическое действие на мужские половые железы, как системный неспецифический побочный эффект противоопухолевых препаратов
1.2. Состояние потомства при воздействии противоопухолевых препаратов на мужские половые клетки
1.3. Характеристика противоопухолевого препарата, принадлежащего к группе таксанов - паклитаксела

1.4. Способы снижения токсического действия противоопухолевых препаратов

на мужскую репродуктивную систему

1.4Л. Характеристика тиофана, как возможного корректора гонадотоксичности

противоопухолевых препаратов

1.4.2. Характеристика гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, как возможного корректора гонадотоксичности противоопухолевых препаратов
2.1. Морфологические методы исследования
2.2. Функциональные методы оценки репродуктивной системы
2.3. Оценка генотоксических свойств паклитаксела методом щелочного гель-электрофореза изолированных клеток или «ДНК-комет»
2.4. Оценка состояния потомства
2.5. Методы статистической обработки
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ НАБЛЮДЕНИЙ
3.1. Состояние репродуктивной системы крыс-самцов в ранние сроки после введения паклитаксела
3.1.1. Морфологическое состояние семенников
3.1.2. Функциональное состояние репродуктивной системы
3.2. Состояние репродуктивной системы крыс-самцов в отдаленные сроки после введения паклитаксела

3.2.1. Состояние репродуктивной системы половозрелых крыс-самцов
3.2.1.1. Морфологическое состояние семенников
3.2.1.2. Функциональное состояние репродуктивной системы
3.2.2. Состояние репродуктивной системы крыс-самцов, получавших
паклитаксел в неполовозрелом возрасте
3.3. Генотоксические эффекты паклитаксела
3.3.1. Оценка генотоксических эффектов паклитаксела на семенники мышей методом «ДНК-комет»
3.3.2. Оценка степени реализации мутагенных эффектов паклитаксела на созревающие гаметы в анте- и постнатальном развитии потомства
3.3.2.1. Характеристика состояния потомства крыс-самцов, перенесших
цитостатическое воздействие за 1 мес до спаривания
3.3.2.2. Характеристика состояния потомства крыс-самцов, перенесших
цитостатическое воздействие за 3 и 6 мес до спаривания
3.3.2.3. Влияние паклитаксела на плодовитость крыс-самцов первого поколения, полученных от интактных самок и самцов, которым вводили
паклитаксел за 3 мес до спаривания
3.4. Коррекция нарушений репродуктивной системы крыс-самцов, вызванных введением паклитаксела
3.4.1. Влияние сочетанного введения паклитаксела и тиофана на функциональную активность и численность клеточной популяции
сперматогоний
3.4.2. Морфологические и функциональные показатели генеративной и эндокринной функции семенников крыс в отдаленные сроки после введения
одного паклитаксела и его комбинации с Г-КСФ
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ
Г-КСФ - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор
ДЛМ - доминантные летальные мутации
ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота
ИКСИ - интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида
ИЛ - интерлейкин
ИТА - ингибиторы топоизомеразной активности
ЛГ - лютеинезирующий гормон
МПД — максимально переносимая доза
ОКС - общее количество сперматозоидов
ПОЛ - перекисное окисление липидов
УРПИ - условный рефлекс пассивного избегания
ФНО-а - фактор некроза опухоли-а
ФСГ - фолликулостимулирующий гормон
ЦНС - центральная нервная система
АВУО - адриамицин, блеомицин, винбластин и дикарбазин
АСЕ - актиномицина, циклофосфана, этопозида
АТ — доксорубицин, доцетаксел
ВЕС - блеомицин, этопозид, карбоплатин
ВЕР - блеомицин, этопозид, цисплатин
САБ - циклофосфан, 5-фторурацил, доксорубицин
СЕ1 - карбоплатин, этопозид, изофосфамид
СОРР - циклофосфан, онковин, прокарбазин, преднизолон
МОРР - мустарген, винкристин, натулан, преднизолон
М-Т1Р - метотрексат, паклитаксел, ифосфамид, цисплатин
РЕВ - цисплатин, этопозид, блеомицин
РОМВ - цисплатин, винкристин, метотрексат, блеомицин
ТР - доцетаксел, цисплатин

время применение тестостерона показано не всем онкологическим больным из-за ряда побочных эффектов и токсичности препарата [Видаль, 2009]. Кроме того, тестостерон не оказывает влияние на стволовые клетки, а, следовательно, не может предотвратить развитие бесплодия. На сегодняшний день экспериментальные и клинические данные об эффективности этого способа защиты сперматогенеза от цитостатического воздействия весьма противоречивы [Быстрова О.В., Калугина A.C., ЦыбатоваЕ.В. и др., 2009; Velez J.F., Jegou В., 1990; Meachem S., von Schonfeidt V., Schlatt S. 2001].
В работе Сухачевой T.B. (2001) показано, что деструктивные изменения семенников мышей (отсутствие половых клеток, наличие макрофагов в эпителии семенных канальцев), наблюдаемые в отдаленные сроки после введения вепезида или паклитаксела, сопровождаются развитием аутоиммунного процесса, описанного еще С.С. Райциной (1983). Но поскольку слущивание поврежденных сперматогенных клеток, к аутоантигенам которых иммунная система нетолерантна, происходит до нарушения гематотестикулярного барьера, уровень аутоантител в сыворотке крови не изменяется. Тем не менее, представляется целесообразным использовать для снижения токсических эффектов цитостатиков на мужскую репродуктивную систему иммуномодулирующих средств. По данным израильских ученых, защитить семенные железы от токсического действия циклофосфамида можно с помощью иммуномодулятора AS 101, основным действующим компонентом которого является теллур. В эксперименте на мышах было показано, что введение AS 101 предотвращает повреждение семенников и фрагментацию ДНК сперматозоидов, вызванных этим цитостатиком [Carmely A., Meirow D., Peretz A. et al., 2009].
Новые возможности для поиска способов снижения токсического действия химиотерапии на органы репродуктивной системы открывают нанотехнологии. На сегодняшний день установлено, что связывание доксорубицина с полибутилцианоакрилатными наночастицами (Д-НЧ) ослабляет тестикулярную токсичность цитостатика. В экспериментах на крысах-самцах линии Wistar