Иммуномодулирующие свойства основных и резервых препаратов стандартной химиотерапии туберкулеза легких

• Автор: Серебрякова, Валентина Александровна
• Шифр специальности: 14.03.06
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Томск
• Количество страниц: 201 с. : 12 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Туберкулёз. Современное состояние проблемы

1.1.1. Метаболическая активность лимфоцитов и её роль в определении функциональных потенций клеток

1.1.2. Роль цитокинового дисбаланса в иммунопатогенезе туберкулёзной инфекции

1.1.3. Апопгоз как регуляторный фактор реакций иммунной защиты

1.2. Основные аспекгы противотуберкулёзной химиотерапии

1.2.1. Основные препараты стандартной химиотерапии туберкулёза лёгких

1.2.2. Лекарственная устойчивость и механизмы её формирования

1.2.3. Резервные препараты химиотерапии туберкулёза лёгких
1.2.4. Проблема побочного действия противотуберкулёзных препаратов
1.2.5. Противотуберкулёзные препараты в аспекте влияния на функциональную активность клеток иммунной системы
Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Общая характеристика больных туберкулёзом лёгких
2.2. Материал исследования
2.3. Обоснование выбора противотуберкулёзных препаратов для постановки экспериментального исследования
2.4. Методы исследования
2.4.1. Исследование секреторных способностей мононуклеарных клеток периферической крови
2.4.1.1. Культивирование мононуклеарных лейкоцитов периферической крови
2.4.1.2. Иммуноферментный анализ для количественного определения концентрации цитокинов
2.4.2. МТТ-тест оценки пролиферативной акгивности лимфоцитов
2.4.3. Исследование апоптоза лимфоцитов периферической крови
2.4.3.1. Определение СЕ)95ч-лимфоцитов в периферической крови
2.4.3.2. Детекция апоптотических лимфоцитов
2.4.4. Цитохимический анализ лимфоцитов периферической крови
2.4.4.1. Определение активности сукцинатдегидрогеназы в лимфоцитах
2.4.4.2. Определение активности кислой фосфатазы в лимфоцитах
2.4.5. Статистическая обработка результатов
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
3.1. Цитокинпродупирующая функция мононуклеарных лейкоцитов периферической крови у больных туберкулёзом лёгких
3.1.1. Продукция 1Т-2 мононуклеарами крови у больных туберкулёзом легких
3.1.2. Продукция 1Ь-12 и ЛМу мононуклеарами крови у больных туберкулёзом лёгких
3.1.3. Продукция 1Ь-10 и ТС Гр мононуклеарами крови у больных туберкулёзом лёгких
3.1.4. Продукция 1Ь-4 мононуклеарами крови у больных туберкулёзом лёгких
3.1.5. Продукция ТОТа мононуклеарами крови у больных туберкулёзом лёгких
3.2. Пролиферативная активность лимфоцитов периферической крови у больных туберкулезом лёгких
3.3. Содержание С095 - и аппехт V1-лимфоцитов в периферической крови у больных туберкулёзом лёгких
3.4. Активность сукцинатдегидрогеназы и кислой фосфатазы в лимфоцитах периферической крови у больных туберкулёзом лёгких
Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕР АТУ РЫ
ПРИЛОЖЕНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
а-ГФДГ — а-глицерофосфатдегидрогеназа АПК — антигенпредставляющая клетка АТФ — аденозинтрифосфорная кислота АФК - активные фopiMы кислорода ВОЗ - всемирная организация здравоохранения ГАМК - гаммааминомасляппая кислота ГИНК - гидразид пзоникотиновой кислоты Г-6-ФДГ’ - глюкозо-6-фосфатдсгидрогеназа ИКК - иммунокомпетентпые клетки КФ - кислая фосфатаза
ЛУТЛ — лекарственно-устойчивый туберкулёз лёгких
ЛЧТЛ - лекарственно-чувствительный туберкулёз легких
МЛУ — множественная лекарственная устойчивость
ПАСК — парааминосалициловая кислота
11ГЕ — простаглаидин Е
ПОЛ — перекисное окисление липидов
ПТП — противотуберкулёзные препараты
СДГ - сукцинатдсгидрогеназа
СЦК - средний цитохимический коэффициент
ТЛ — туберкулёз лёгких
ФГА - фитогемагглютинин
BCG — Bacillus Calmette-Guerrin - вакцинный штамм BCG
CD - cell differentiation antigens - антигены дифференцировки клеток
CSF - colony-stimulating factor - колониестимулирующий факюр
DISC - death-inducing signaling complex - смерть-индуцирующий сигнальный
комплекс
FADD - Fas - associated death domain - Fas-ассоциированный домен смерти FasL - Fas-лиганд FasR — Fas-рецептор
HLA - human leukocyte antigen - главный комплекс гистосовместимости человека IFN - interferon - интерферон

цитоплазматической мембраны бактериальной клетки. Связываясь с 30S-cy6i,единицей рибосом, молекула стрептомицина препятствует её взаимодействию с мРНК и считыванию информации с Д1ТК, что приводит к нарушению последовательности аминокислот в пептидах и угнетению синтеза полноценных белков [Ileifets L.. Lindholm-Levy P., 1989; Краснов В.А., Урсов И.Г., 2004; Чучалин А.Г. и соавт., 2004; Di Perri G., Bonora S., 2004]. В настоящее время стрептомицин практически не используется ввиду высокой начальной резистентности возбудителя к нему [Мишин В.Ю. и соавт., 2001].
Фармакокинетические константы основных ПТП представлены в табл. 3.
1.2.2. Лекарственная устойчивость и механизмы её формирования
Одной из самых актуальных и сложных проблем фтизиатрии в Росси, как и во всем мире, является химиотерапия больных ТЛ, вызванным лекарствепно-резистентпыми штаммами М. tuberculosis [Чуканов В.И. и соавт., 2004; Mukherjee J.S. et al., 2004; Носова E.IO. и соавг., 2007; Elias-Lopez A.L. et al., 2008; Bergval I.L. et al., 2009].
Особенности биологии возбудителя (медленная пролиферация, длительное персистирование) значительно ограничивают возможности генетического обмена между М. tuberculosis. Вследствие этого формирование лекарственной устойчивости к различным ПТП в большинстве случаев обусловлено накоплением спонтанных мутаций в независимых генах микобактерий [Иртуганоиа О.А. и соавт., 2002; Chan E.D., Iseman M.D., 2002: Краснов В.А., Урсов И.Г., 2004; Chan R.C.Y. et al., 2007; Баранов А.А., Марьяндышев А.О., 2008; Marais B.J. et al., 2009].
Биологический смысл формирования лекарственной резистентности к химиопрепаратам заключается в изменении метаболизма М. tuberculosis, в результате чего биохимическая реакция, являющаяся мишенью конкретного химического агенга, перестает быть важной для жизнедеятельности возбудителя [Перельман М.И. и соавт., 2001].
Молекулярно-генетические механизмы формирования лекарственной устойчивости к изогшазиду связаны с мутациями в 4-х различных локусах генома М. tuberculosis:
- katG, кодирующем ферментный комплекс каталазу-перокепдазу