Основные критерии вредного действия смеси изомеров 2 хлорэтилнитрозо Lгомоцитруллина для прогнозирования опасности здоровью работающих в условиях производства.

• Автор: Битти, Мария Александровна
• Шифр специальности: 14.03.04
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 134 с.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ТОКСИКОЛОГИЯ АЛКИЛИРУЮЩИХ ВЕЩЕСТВ,

ПРОИЗВОДНЫХ И-НИТРОЗОМОЧЕВИНЫ.

(обзор научной литературы)

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1.Физико-химические свойства исследуемых противоопухолевых

препаратов

2.2,Организация и методическое обеспечение экспериментальных

исследований

ГлаваЗ .СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Исследование токсичность и характера действия лизомустина и БХНМ (кармустина) при однократном введении
3.2. Исследование кожно-резорбтивного и местно раздражающего действия препаратов. Аллергенное действие
3.3. Кумулятивные свойства лизомустина
3.4.Исследование мутагенного действия лизомустина
3.5. Исследование действия лизомустина на репродуктивную функцию
3.6.Исследование путей детоксикации лизомустина
3.7.Изучение влияния исследуемого вещества на моноокисгеназную систему
3.8.Исследование характера «дозо-временной» зависимости состояния глутатиона и К+, Ыа+-АТФ-азной активности в динамике поступлении нарастающих доз лизомустина в организм экспериментальных
животных
3.8.1.Исследование динамики глутатиона

3.8.2.Исследование динамики энергетического обмена (по активности 14а+,
К+ - АТФ азы)
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ПРИЛОЖЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ
Актуальность исследования. Многообразие химических веществ, обращающихся в среде обитания, различие их химической структуры и физико-химических свойств, трудности управления риском хронических воздействий превратили химический фактор в реальную угрозу выживания человека и живой природы [83].
Последнее десятилетие характеризуется существенным повышением интереса мировой науки к различным сторонам взаимодействия живого организма и химического агента. Это обстоятельство привело к ускоренному развитию токсикологической науки, особенно в экономически развитых странах. Одной из основных тенденций этого развития является интеграция изучения химического фактора с точки зрения общих закономерностей механизма его действия на живой организм и зависимости «доза (концентрация) - эффект» [84].
Значительную опасность для здоровья населения представляют синтетические биологически активные соединения, которые находят все большее применение в промышленности в качестве исходных, промежуточных веществ промышленного синтеза и конечных продуктов различного назначения. В их число входит большая группа химических веществ, использующихся для синтеза лекарственных средств, обладающих не только специфически направленным терапевтическим действием, но и широким спектром токсических эффектов. Попадая в окружающую среду на разных этапах производства, эти вещества в той или иной степени могут оказывать вредное действие на работающих [40,55].
К таким веществам относятся и ряд производных группы нитрозоалкилмочевин, которые в настоящее время успешно применяются в составе схем химиотерапии при лечении злокачественных опухолей различных видов и локализаций [57,58,74,75;82]. В литературных источниках
имеются данные о токсичности лишь немногих представителей группы

отмечается появление припортального фиброза, гиперплазия купферовских клеток. Эти изменения держатся в течение длительного времени (до 30 мес). В сыворотке крови спустя 2-3 недели после приема препарата наблюдается обратимое повышение активности аланинаминотрансферазы, сывороточной щелочной фосфатазы и изменение в спектре изоэнзимов лактатдегидрогеназы [147,185]. Нейротоксичность у обезьян проявляется в приступах рвоты сразу же после инфузии препарата и является результатом непосредственного действия ЦГНМ на ЦНС, в следствие быстрого проникновения препарата через гемато-энцефалический барьер [72].
1.11. Характер токсического действия лизомустина
Лизомустин (нитруллин) был синтезирован в Институте органического синтеза Уральского отделения АН СССР в середине 1980-х годов, в его молекуле хлорэтилнитрозомочевина соединена с редкой аминокислотой -гомоцитруллином. [75]
Лизомустин представляет собой смесь изомеров положения нитрозо-группы: 9-(2-хлорэтил)-7-нитрозо-Ь-гомоцитруллина (1) и 9-(2-хлорэтил)-9-нитрозо-Ь-гомоцитруллина (2).
Из литературных источников известны два пути синтеза исследуемых препаратов. Первый путь синтеза нитруллина связан с карбамоилированием медного комплекса Б-лизина (1) 2-хлорэтиллизоцианатом, не нашел своего широкого применения, т.к. компоненты не выпускались в СССР, процесс был труден и нетехнологичен, давал низкий выход продуктов, в качестве промежуточного продукта использовался фосген. В Институте органического синтеза Уральского отделения АН СССР в результате исследований была разработана технологически простая схема синтеза лизомустина с применением в качестве карбомоилирующего агента БХНМ и способ синтеза БХНМ основанного на использовании доступного сырья и исключавший применение фосгена [85,108,109].