Планирование исследований и анализ зависимостей "доза-эффект" токсичных и лекарственных веществ

• Автор: Попова, Елена Борисовна
• Шифр специальности: 14.03.04
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2010
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 254 с.

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений, принятых в диссертации

Введение

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Основные определения, понятия и термины проблемы «доза-эффект»

1.2. Исторические, математические и медико-биологические аспекты оценки зависимости «доза-эффект»

1.2.1. Пробит-анализ

1.2.2. Экономный метод определения средне-эффективной дозы и угла наклона прямой «доза-эффект»
1.2.3. Метод определения средне-эффективной дозы при помощи арксинусного преобразования Фишера

1.2.4. Экспресс-методы определения средне-эффективной дозы и ее ошибки

1.3. Способы оценки совместного действия нескольких агентов на биологические объекты
1.4. Применение оценок «доза-эффект» в клинических исследованиях
Глава 2. ОБЪЕМ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ И КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
2.1. Объем и характеристика проведенных исследований
2.2. Планирование исследований и статистическая обработка результатов. .79 Глава 3. ПЛАНИРОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ И ПОСТРОЕНИЕ ЗАВИСИМОСТИ «ДОЗА-ЭФФЕКТ» ПРИ ПОМОЩИ ЯДЕРНОЙ ОЦЕНКИ РЕГРЕССИИ
3.1. Исходные данные и планирование исследований для оценки зависимости «доза-эффект»
3.2. Математический алгоритм.построения зависимости «доза-эффект» при помощи ядерной оценки регрессии
3.3. Исследование влияния ошибок введенных доз на вид зависимости «доза-

эффект» и результаты оценок конечных показателей
3.4. Обоснование алгоритма определения средне-эффективной дозы (ЕД5о) при минимально возможном числе испытаний
3.5. Сравнения эффективных доз, эффектов и зависимостей «дозаэффект».126 Глава 4. ПЛАНИРОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ И АНАЛИЗ ЗАВИСИМОСТЕЙ «ДОЗА-ЭФФЕКТ» ПРИ ВЗАИМОДЕЙСТВИИ ДВУХ И БОЛЕЕ ВЕЩЕСТВ ПРИ ПОМОЩИ ЯДЕРНОЙ ОЦЕНКИ РЕГРЕССИИ
4.1. Обоснование алгоритма применения ядерной оценки регрессии для построения зависимости «доза-эффект» двух и более веществ
4.2. Построение и анализ общей функции изоэффективности ацетилхолина и атропина по эффекту хромодакриореи у белых крыс на основе ядерной оценки регрессии
Глава 5. ЗАВИСИМОСТЬ «ДОЗА-ЭФФЕКТ» В КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЯХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ,СРЕДСТВ
5.1. Теоретические обоснования оценки зависимости «доза-эффект» в клинических испытаниях лекарственных средств
5.2. Планирование исследований и,анализ зависимостей «доза-эффект» энтеросорбентов у лиц с хронической алкогольной интоксикацией
5.3. Планирование* исследований* и анализ, зависимостей «доза-эффект» ал-локсима в комплексном лечении^ отравлений фосфорорганическими инсектицидами
5.4. Оценка клинической эффективности совместного применения метопро-лола и триметазидина в комплексной антиангинальной терапии больных
стабильной, стенокардией
Глава 6. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
Заключение
Выводы
Практические рекомендации
Список литературы
Приложения

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ПРИНЯТЫХ В ДИССЕРТАЦИИ АПФ — ангиотензинпревращающий фермент
ЕД50 — средне-эффективная доза, вызывающая у тест-объектов регистрируемый признак не менее чем в 50% случаев ИБК — интегральный балльный критерий
ИБС — ишемическая болезнь сердца
ИД — индивидуальная доза
ИППСС — интегральный показатель психосоматического статуса организма
КИЧ — коэффициент изменения чувствительности
МКЭД — минимальная клинически эффективная доза
ЛД5о — средне-летальная доза, вызывающая у тест-объектов леталь-
ные исходы не менее чем в 50% случаев
ОИМ — острый инфаркт миокарда
окэд — оптимальная клинически эффективная доза
пдк — предельно допустимая концентрация
рд — расчетная доза
рдд — реально действующая доза
СИ — сердечная недостаточность
ФОИ — фосфорорганические инсектициды
ФОС — фосфорорганические соединения
ХДР — хромодакриорея
ХЛБ — хроническая лучевая болезнь
ТД — токсичная доза
ЭВМ — электронно-вычислительная машина (компьютер)
а(Р) — вероятность ошибки (нулевой гипотезы)
С — показатель точности определения средней
путь оценки зависимости «доза-эффект».
Метод Финни получил широкое распространение среди исследователей и алгоритм его применения опубликован во многих работах (Finney D.J., 1979, 1985; Debanne S.M., Haller H.S., 1985 и др.). Включение данного метода в Государственную фармакопею СССР в 1987 году можно считать его официальным признанием. Приведем краткое изложение метода Финни в работе S.M. Debanne, H.S.Haller (1985).
По методу наименьших квадратов или по методу последовательных приближений (итераций) строится линейная регрессионная модель (1.29.), определяющая зависимость между дозами (х,) или логарифмами доз (Igx,) и «весами» эффектов (z;), заданными в каждой экспериментальной точке (і):
Значение г, задано числом тест-объектов в группе (к{) и весовым коэффициентом (м>|):
Весовой коэффициент определяется ординатой плотности нормального распределения пробитов (/,), соответствующей вероятности эффекта (Р;) в каждой экспериментальной точке
Адекватность модели (1.29) оценивается по ^-критерию Стьюдента (формула 1.19) и по критерию хи-квадрат (формула 1.17). В случае признания ее адекватной, вычисляется значение средне-эффективной дозы на оси абсцисс, соответствующее средневзвешенному значению преобразованных по формуле 1.30 эффектов на оси ординат.
z, = bo + b- x.(lg Xt).
(1.29)
zi - ki ■ Wi.
(1.30)

Fi • (1 - Fi) ’
(1.31)

(1.32)